孟柯艷，尹昌浩，朱曉峰

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

卵圓孔未閉(Patent foramen oval，PFO)是成年期最常見(jiàn)的解剖學(xué)變異之一，患病率為25～31.3%。PFO與多種病理因素有關(guān)，包括偏頭痛、高原脫氧綜合征、減壓病，以及最常見(jiàn)的隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)。本文通過(guò)報(bào)告1例卵圓孔未閉引起缺血性卒中患者的臨床資料，旨在提升臨床對(duì)卵圓孔未閉導(dǎo)致缺血性卒中的機(jī)制、診斷及治療的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將具體內(nèi)容報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者男，53歲，因“左側(cè)肢體活動(dòng)不靈、麻木，言語(yǔ)笨拙3 h”入院?；颊咴V于入院當(dāng)天打噴嚏后出現(xiàn)左側(cè)肢體活動(dòng)不靈、麻木、言語(yǔ)笨拙，左側(cè)肢體活動(dòng)不靈及言語(yǔ)笨拙呈發(fā)作性，共發(fā)作1次，持續(xù)時(shí)間約為20 min，左側(cè)肢體活動(dòng)不靈表現(xiàn)為上肢抬舉費(fèi)力且不能持物，下肢不可站立、不能行走，言語(yǔ)笨拙表現(xiàn)為患者吐字不清、吐字費(fèi)力，但可理解他人言語(yǔ)，癥狀完全緩解?；颊咦髠?cè)肢體麻木表現(xiàn)為左上臂“木脹感”，癥狀呈持續(xù)性，患者為明確診斷，來(lái)我院就診。病程中無(wú)意識(shí)障礙，無(wú)視物不清，無(wú)尿便障礙。既往有糖尿病，平時(shí)口服二甲雙胍控制血糖，空腹血糖達(dá)7～9 mmol/L。否認(rèn)高血壓、心臟病、腦血管病，否認(rèn)外傷、手術(shù)史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史。生活規(guī)律，偶有吸煙史、無(wú)飲酒史。否認(rèn)家族遺傳病史，否認(rèn)傳染病家族史。

體格查體：體溫：36 ℃，血壓：130/81 mmHg，心率：60次/min，律齊，腹軟，雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)：意識(shí)清，言語(yǔ)正常，構(gòu)音正常，雙側(cè)瞳孔等大同圓，對(duì)光反射存在，眼球各個(gè)方向活動(dòng)自如，左側(cè)鼻唇溝變淺，伸舌偏左，四肢肌力5級(jí)，雙側(cè)肌張力正常，雙側(cè)肢體腱反射(++)，粗測(cè)感覺(jué)系統(tǒng)未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)肢體輪替試驗(yàn)正常，閉目難立征陰性，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)Babinski’s征(-)，無(wú)頸強(qiáng)直，克氏征、布氏征陰性。NIHSS評(píng)分：1分。

入院時(shí)相關(guān)檢查：血常規(guī)、凝血常規(guī)、心肌酶譜、肝腎功能、離子、血脂組合、輸血前五項(xiàng)未見(jiàn)異常，空腹靜脈血糖9.11 mmol/L稍高，心電圖示正常心電圖，頭部DWI右側(cè)半卵圓中心梗塞(圖1)；頭部MRA考慮顱內(nèi)動(dòng)脈硬化癥改變，未見(jiàn)血管狹窄(圖2)。

圖1 頭部DWI 圖2 頭部MRA

診斷過(guò)程：結(jié)合患者入院后的癥狀體征和輔助檢查，初步診斷多發(fā)性腦梗死，根據(jù)缺血性卒中TOAST病因分型考慮是不明原因型卒中(隱源性卒中)，反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)(RoPE)量表5分，給予積極篩查病因。行經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)(c-TCD)：平臥靜息狀態(tài)時(shí)未見(jiàn)微栓子信號(hào)，Valsava動(dòng)作8 s后可見(jiàn)小量微栓子信號(hào)出現(xiàn)(<10個(gè))，提示心臟存在從右向左分流(潛在型，小量)(圖3)；進(jìn)一步完善心臟彩超未見(jiàn)明顯異常,肺CT未見(jiàn)異常,經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(TEE)檢查發(fā)現(xiàn)房間隔中部近下腔靜脈側(cè)見(jiàn)斜行回聲失落，寬度約1.5 mm，長(zhǎng)度約9 mm，提示房間隔水平左向右分流，考慮卵圓孔未閉(圖4)。確定診斷：卵圓孔未閉；多發(fā)性腦梗死。

圖3 發(fā)泡試驗(yàn) 圖4 經(jīng)食道心動(dòng)圖

治療方案及后期轉(zhuǎn)歸：住院期間予以抗血小板聚集、改善腦部循環(huán)等藥物治療，因個(gè)人情況，未行卵圓孔封堵治療，后患者病情好轉(zhuǎn)出院，出院時(shí)建議繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片抗血小板聚集治療，早期行介入封堵治療。

2 討論

本例患者為中年男性，急性起病，具有糖尿病、吸煙腦血管病危險(xiǎn)因素，但頭頸動(dòng)脈血管未見(jiàn)狹窄，心電圖及心臟彩超未見(jiàn)異常，考慮該患者缺血性卒中機(jī)制可能為CS，特別是起病誘因是打噴嚏后出現(xiàn)肢體活動(dòng)不靈、麻木，言語(yǔ)笨拙，患者存在腹壓增高后導(dǎo)致缺血性卒中，雖RoPE量表未>6分，但仍無(wú)法排除PFO引起缺血性卒中，隨后行c-TCD、TEE檢查提示PFO，最終確診為PF0所致缺血性卒中。有研究表明在Valsalva等增加腹壓動(dòng)作時(shí)發(fā)生的缺血性卒中可提示是PFO導(dǎo)致卒中的原因。今后對(duì)于中青年缺血性卒中誘因?yàn)樵黾痈箟簞?dòng)作的情況下，無(wú)論是否具有腦血管病危險(xiǎn)因素，均需要初步進(jìn)行c-TCD檢查排除PFO。

2.1 PFO相關(guān)性卒中的機(jī)制PFO相關(guān)卒中的潛在機(jī)制可能有兩種：“房顫樣”病理生理學(xué)和矛盾栓塞。在PFO和大型房間隔動(dòng)脈瘤的患者中，證明左心房具有“心房顫動(dòng)樣”的病理生理，是導(dǎo)致卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的原因，在后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)PFO封堵后可逆轉(zhuǎn)左心房功能障礙。MAHFOUZ等[1]研究認(rèn)為，跨PFO的分流可能引發(fā)房肌原纖維電調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致左房“房顫樣”的發(fā)生；另一種機(jī)制可能是PFO引起短暫的從右向左分流，使來(lái)自下肢靜脈等靜脈系統(tǒng)或右心的栓子，通過(guò)異常的通道出現(xiàn)矛盾栓塞，導(dǎo)致缺血性卒中。本例患者發(fā)病機(jī)制考慮可能為矛盾栓塞：(1)存在RLS的PFO；(2)患者行心臟彩超及TEE檢查未在雙房及心耳發(fā)現(xiàn)血栓，可排除心臟栓子源的栓塞；(3)患者行肺CT，未發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈栓塞，另外因患者情況，未行雙下肢靜脈彩超，現(xiàn)未有證據(jù)說(shuō)明該患者具有雙下肢靜脈血栓和(或)肺動(dòng)脈栓塞。一般為明確矛盾栓塞栓子來(lái)源，需要行雙下肢靜脈彩超，但對(duì)于隱源性卒中、PFO且無(wú)提示靜脈血栓栓塞的體征或癥狀的患者，檢測(cè)靜脈血栓栓塞的作用尚不清楚。另外患者血清D-二聚體檢測(cè)陰性，未有長(zhǎng)期臥床、高凝血狀態(tài)、外傷等高靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，研究表明血清D-二聚體檢測(cè)是一種高度敏感的檢測(cè)方法，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)，可用于排除靜脈血栓栓塞預(yù)檢概率低的患者的靜脈血栓栓塞[2]，文獻(xiàn)報(bào)道[3]，CS下肢靜脈血栓發(fā)生率為0～57%,盆腔靜脈、腎盂靜脈血栓發(fā)生率20%，一些小靜脈血栓如靜脈曲張內(nèi)小栓子脫落也可引起矛盾栓塞，且現(xiàn)今對(duì)于PFO導(dǎo)致CS栓子來(lái)源未有明確定論。綜上考慮該患者PFO相關(guān)性卒中的機(jī)制可能為矛盾栓塞。

2.2 PFO的診斷目前，常用于診斷PFO的檢查包括：反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)量表(RoPE)，經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)(c-TCD)，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(TEE)檢查。RoPE評(píng)分根據(jù)患者是否有高血壓、糖尿病、吸煙史、皮層梗死、卒中史和年齡6項(xiàng)之和，分析預(yù)測(cè)PFO相關(guān)性卒中，但準(zhǔn)確性卻有待驗(yàn)證。c-TCD是在常規(guī)經(jīng)顱多普勒超聲的基礎(chǔ)上，經(jīng)肘靜脈注射激活的生理鹽水，囑患者做Valsalva或咳嗽動(dòng)作使右心房壓力升高，根據(jù)從右向左分流的異常程度，分級(jí)明確診斷。TEE是一種半創(chuàng)傷性操作，需要局麻、食管插管和患者配合度高，可直觀觀察房間隔及其血流，測(cè)量未閉卵圓孔內(nèi)徑最大值及其隧道長(zhǎng)度[4]。對(duì)于PFO的診斷，建議兩種或多種檢查結(jié)合更能提高檢查的準(zhǔn)確性。

2.3 PFO相關(guān)性卒中的治療PFO相關(guān)性卒中潛在機(jī)制無(wú)論是“房顫樣”病理生理學(xué)、矛盾栓塞或者原位血栓形成，發(fā)病都需要同時(shí)具備以下幾個(gè)條件：(1)血栓形成；(2)血栓栓子脫落；(3)存在異常動(dòng)靜脈通道。因此，二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵治療方案在于消除血栓形成或者封堵異常通道。目前臨床上主要治療措施有藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療包括抗血小板治療和抗凝治療，手術(shù)治療主要有介入封堵治療，哪種治療獲益性更好一直存在爭(zhēng)議。

目前關(guān)于藥物治療，選擇抗血小板聚集或口服抗凝藥尚無(wú)定論。一項(xiàng)來(lái)自伊朗的單中心隨機(jī)對(duì)照研究[5]的18個(gè)月隨訪中，在PFO和缺血性卒中患者中使用華法林或阿司匹林的比較，暫無(wú)證據(jù)表明華法林治療對(duì)復(fù)發(fā)中風(fēng)或死亡的主要結(jié)果獲益。在Navise ESUS試驗(yàn)的亞組中，口服阿司匹林與口服利伐沙班的PFO的缺血性卒中患者，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。有研究分析得出[7]，關(guān)于PFO相關(guān)性卒中的抗凝和抗板的治療效果，暫無(wú)法確定哪種治療有明顯優(yōu)勢(shì)，但總體抗板出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)抗凝要低,適用大多數(shù)隱源性腦卒中合并PFO患者。根據(jù)迄今進(jìn)行的干預(yù)研究，在隱源性卒中和PFO的二級(jí)預(yù)防中，口服抗凝與單純抗血小板聚集相比沒(méi)有明顯獲益。關(guān)于新型口服抗凝劑，由于缺乏這方面的數(shù)據(jù)，暫未有任何建議。綜合考慮抗板和抗凝藥物的藥理機(jī)制、購(gòu)買(mǎi)價(jià)格以及后續(xù)定期復(fù)查檢驗(yàn)費(fèi)用，口服抗板藥物可能更適用于大多數(shù)PFO合并CS的患者。

PFO封堵治療自20世紀(jì)末初次予以治療PFO合并CS患者后，迄今一直都是研究熱點(diǎn)。在2012～2017年期間研究者們?cè)谛掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了CLOSURE I、PCtrial、RESPECT、CLOSE、REDUCE和RESPECT研究，前三種大型試驗(yàn)研究結(jié)果PFO封堵治療與藥物治療相比，并沒(méi)有顯著降低復(fù)發(fā)性栓塞事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，后三種大型試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)局以及2018年DEFENSE研究，均提示在預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面，PFO封堵效果強(qiáng)于單純藥物。一項(xiàng)PFO封堵或抗板治療CS的隨訪研究顯示[8]，在第3年隨訪中，18例患者出現(xiàn)了腦卒中復(fù)發(fā)(PFO封堵組6例，單純抗血小板組12例)，經(jīng)過(guò)5年的隨訪，20例患者有腦卒中復(fù)發(fā)，其中PFO封堵組中僅占2例。目前證據(jù)表明，封堵PFO治療降低復(fù)發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于單純藥物治療。

另外，大部分試驗(yàn)的研究人群都是60歲以下的患者，因此，在臨床治療上，需要臨床醫(yī)師根據(jù)患者個(gè)體評(píng)估選擇合適的治療方案。世界上多個(gè)國(guó)家陸續(xù)更新有關(guān)PFO治療的相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)或指南，輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行治療。

2020年4月，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布了一項(xiàng)PFO與卒中的二級(jí)預(yù)防指南[9]提出：對(duì)于<60歲的PFO患者，明確是CS機(jī)制，建議行PFO封堵治療。若選擇藥物治療而不行PFO封堵治療的患者，推薦抗血栓藥物治療，如阿司匹林或抗凝藥等。隨后，我國(guó)于2021年1月發(fā)布了一項(xiàng)卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家指南，在治療及預(yù)防PFO引發(fā)CS給予以下建議[10]：(1)對(duì)于僅口服藥物治療的患者，抗凝效果并不優(yōu)于抗板藥物；(2)對(duì)于擬行PFO封堵治療的患者，應(yīng)先進(jìn)行卒中機(jī)制評(píng)估和對(duì)PFO解剖結(jié)構(gòu)、分流的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，從而確定PFO是否可以行封堵治療及術(shù)后的管理。迄今為止，對(duì)于PFO相關(guān)的CS的最優(yōu)治療方法仍不明確議，因此，仍需要繼續(xù)研究。

綜上，對(duì)于明確是隱源性卒中的中青年，特別是有Valsalva等增加腹壓動(dòng)作時(shí)發(fā)生的缺血性卒中，我們應(yīng)該考慮PFO的可能，選取1種或多種輔助檢查，盡早明確診斷，對(duì)具有高靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)積極行雙下肢、盆腔彩超、肺CT等檢查，積極尋找矛盾栓塞栓子的來(lái)源，并根據(jù)患者個(gè)體評(píng)估情況，選擇合適的治療方案，減少患者缺血性卒中的復(fù)發(fā)率，降低患者的致殘率及致死率。