顏 睿,杜書(shū)迪,李新穎,陳宏志,王樂(lè)秋

(牡丹江醫(yī)學(xué)院 1.第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

AR以發(fā)作性打噴嚏、流涕和鼻塞為主要癥狀。是鼻腔常見(jiàn)的慢性炎癥[1]。除此之外,還可引起支氣管哮喘、過(guò)敏性咽峽炎、分泌性中耳炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來(lái),眾多學(xué)者想要從AR的發(fā)病機(jī)制的研究著手，從最根本解決該疾病的預(yù)防及治療方案，就筆者看來(lái)，關(guān)于各類(lèi)細(xì)胞因子及一系列信號(hào)通路的研究是一大熱點(diǎn)，對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究越深入，對(duì)AR的預(yù)防及治療越有重大意義。

1 Th1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)所致變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生

在正常情況下,鼻部免疫反應(yīng)主要由鼻腔黏膜中的樹(shù)突細(xì)胞通過(guò)輔助性T細(xì)胞(Th1、Th2)啟動(dòng)，因此Th1、Th2在正常情況下的細(xì)胞數(shù)量是處于相對(duì)平衡狀態(tài)的，只有當(dāng)易感個(gè)體接觸到變應(yīng)原后，Th2細(xì)胞數(shù)量增加，而Th1細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致Th1/Th2平衡向Th2方向傾斜，這就是我們所說(shuō)的Th1/Th2細(xì)胞平衡紊亂，從而導(dǎo)致鼻腔黏膜致敏。當(dāng)引起鼻腔黏膜致敏的抗原物質(zhì)為病毒、細(xì)菌時(shí)，則機(jī)體體內(nèi)發(fā)生以Th1細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫反應(yīng)；如接觸的過(guò)敏物質(zhì)為花粉、塵螨等，則啟動(dòng)Th2反應(yīng)，此時(shí)機(jī)體以體液免疫為主。相關(guān)研究表明，目前我國(guó)變應(yīng)性鼻炎的主要變應(yīng)原為塵螨，故以Th2免疫反應(yīng)為主。Th2細(xì)胞作用于B細(xì)胞，后者分泌特異性IgE，當(dāng)IgE附著于上皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，如IL-4、IL-6、INF-γ等介導(dǎo)體液免疫。在李安[2]等人的研究中，觀察到變應(yīng)性鼻炎患者在治療前體內(nèi)IL-4、INF-γ升高，使用玉屏蒼耳合劑治療后，體內(nèi)相關(guān)因子下降,從而進(jìn)一步證實(shí)：患者在致敏階段，Th1/Th2平衡發(fā)生紊亂，整體向Th2方向傾斜。值得我們注意的是，經(jīng)治療后，Th2細(xì)胞數(shù)量下降,不僅如此，患者的癥狀、體征也得到明顯緩解。因此，Th1/Th2平衡紊亂是變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制之一，目前已有相關(guān)靶點(diǎn)治療運(yùn)用于此。但隨著免疫學(xué)研究的發(fā)展,有研究稱(chēng)經(jīng)典的Th1/Th2平衡紊亂已不再是AR發(fā)生發(fā)展的唯一因素[3]。

2 IL-33與變應(yīng)性鼻炎的關(guān)系

除了變應(yīng)原接觸鼻黏膜啟動(dòng)免疫反應(yīng)外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)天然淋巴樣細(xì)胞(ILC2)能促使上皮細(xì)胞釋放IL-33，在IL-33的刺激下也可誘導(dǎo)Th2反應(yīng)。因此，以下將對(duì)IL-33與AR的發(fā)生是否有關(guān)進(jìn)行總結(jié)。

IL-33是IL-1超家族成員，其受體為ST2。不同的細(xì)胞表面有不同的IL-33受體(ST2)，而IL-33通過(guò)與其本身不同的各種ST2受體之間相互作用從而促進(jìn)Th2反應(yīng)的發(fā)生[4]。在AR的發(fā)生發(fā)展中，IL-33細(xì)胞水平越高,AR患者癥狀、體征越明顯[5]。據(jù)Barbara Rogala等人[6]報(bào)告稱(chēng)，IL-33可誘導(dǎo)Th2相關(guān)的細(xì)胞因子產(chǎn)生和在體外趨化Th2細(xì)胞。但值得我們注意的是，在小鼠氣道中,研究人員用低劑量IL-33刺激抗原Th2細(xì)胞，可使后者優(yōu)先誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-5和IL-13，而在以往的研究中Th2細(xì)胞可直接產(chǎn)生IL-5、IL-4和IL-13，說(shuō)明低劑量IL-33誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子并非同Th2細(xì)胞直接產(chǎn)生的細(xì)胞因子一致，兩者存在差異性，IL-33所刺激的Th2細(xì)胞不誘導(dǎo)IL-4的產(chǎn)生，因此這些輔助性T細(xì)胞被稱(chēng)為非典型Th2細(xì)胞。除此之外，經(jīng)鼻內(nèi)給藥低劑量IL-33后，取鼻腔黏膜在二巰基丙醇(BAL)液中也獲得了類(lèi)似的結(jié)果，其中IL-5和IL-13的水平升高,而IL-4不變,這表明IL-33可能參與了非IL-4的Th2細(xì)胞分化。從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，IL-33在輔助性T細(xì)胞培養(yǎng)物中可增強(qiáng)Th2細(xì)胞因子分泌IL-5和IL-13以及IFN-γ，但沒(méi)有促進(jìn)對(duì)IL-4分泌的作用。另外,在AR-哮喘實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，IL-33參與了Th2對(duì)室內(nèi)塵螨過(guò)敏原的測(cè)定，在食物過(guò)敏的反應(yīng)模型中，IL-33也參與了花生過(guò)敏原的調(diào)控。這些研究均證實(shí)IL-33通過(guò)誘導(dǎo)Th2反應(yīng)而導(dǎo)致AR的發(fā)生、發(fā)展，然而，在IL-33缺陷小鼠中，觀察到正常Th2細(xì)胞分化，說(shuō)明IL-33只是誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2的其中一種機(jī)制，并不是AR發(fā)病的主要因素。綜上所述，IL-33促進(jìn)Th2細(xì)胞中IL-5和IL-13的產(chǎn)生，使得Th2細(xì)胞數(shù)量增加，促使Th1/Th2細(xì)胞平衡發(fā)生紊亂，從而導(dǎo)致鼻腔黏膜致敏，促進(jìn)AR發(fā)生、發(fā)展。

3 IL-9、IL-17與變應(yīng)性鼻炎的關(guān)系

近年來(lái),雖然Th1/Th2平衡紊亂為AR的主要發(fā)病機(jī)制，我們可通過(guò)降低Th2免疫應(yīng)答，增加Th1免疫應(yīng)答來(lái)緩解AR的臨床表現(xiàn)及體征。然而有研究表明[7],在大部分全身性過(guò)敏反應(yīng)中，Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答雖起主導(dǎo)作用，但在由該類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)引發(fā)的免疫應(yīng)答中，有研究人員加強(qiáng)了Th1細(xì)胞免疫的炎性反應(yīng)，但值得注意的是，該試驗(yàn)結(jié)果對(duì)過(guò)敏癥狀表現(xiàn)無(wú)明顯影響，證實(shí)Th1/Th2細(xì)胞水平失調(diào)并非導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的唯一病因。因此,IL-9及IL-17走入我們的視線，許多研究者認(rèn)為IL-9是屬于Th2細(xì)胞的一種，但是隨著研究的深入，Th9亞群被發(fā)現(xiàn)，這是一種全新的獨(dú)立存在的Th亞群，與Th1、Th2表達(dá)多種細(xì)胞因子不同的是，該亞群的特點(diǎn)是高表達(dá)IL-9。當(dāng)易感個(gè)體接觸變應(yīng)原后，機(jī)體免疫系統(tǒng)激活Th9，從而表達(dá)IL-9，其不僅可以作用于炎癥細(xì)胞，還可與正常的組織細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，比如說(shuō)促使機(jī)體嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及肥大細(xì)胞分泌增多，并使肥大細(xì)胞對(duì)外界致敏原的反應(yīng)增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)在抗原物質(zhì)的刺激下，小鼠模型中的IL-9過(guò)度表達(dá)，表現(xiàn)出過(guò)敏性哮喘的特點(diǎn)，包括氣道高反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞及IgE增高等特點(diǎn)[8]。曾有研究者[9]為了證實(shí)IL-9在AR發(fā)病過(guò)程中的作用，建立了相應(yīng)的小鼠模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果示，AR鼠鼻腔粘膜中IL-9細(xì)胞水平增強(qiáng)，經(jīng)過(guò)IL-9中和抗體干預(yù)后，IL-9表達(dá)下降，在mRNA水平下也是如此。因此，Th9亞群的發(fā)現(xiàn)，使人們對(duì)AR的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，對(duì)AR的治療提供了新的思路。

IL-17是由Th17細(xì)胞形成的關(guān)鍵細(xì)胞素。已有許多科學(xué)研究證明，IL-17與氣道變應(yīng)性疾病的發(fā)生機(jī)制存在緊密聯(lián)系[10]。其同IL-9一樣都具備強(qiáng)烈的促炎效應(yīng)，能誘發(fā)促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致組織細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷[11]。最新研究表明，在哮喘小鼠模型中，伴隨著Th17細(xì)胞的表達(dá)，Th2細(xì)胞免疫作用也相應(yīng)增強(qiáng)，從而使嗜酸性粒細(xì)胞增加，產(chǎn)生氣道炎癥[12]。在王遠(yuǎn)明等人建立的小鼠哮喘模型中，發(fā)現(xiàn)升高的IL-17表達(dá)與IL-33表達(dá)具有相關(guān)性,提示IL-33可能參與Th17炎癥反應(yīng)[13]。

4 IL-2、IL-6及sIR-2R的表達(dá)與變應(yīng)性鼻炎的關(guān)系

當(dāng)接觸鼻腔黏膜的過(guò)敏物質(zhì)為病毒、細(xì)菌時(shí)，則機(jī)體體內(nèi)主要發(fā)生Th1反應(yīng)。Th1細(xì)胞分泌產(chǎn)生IL-2，以此來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，在人體免疫系統(tǒng)的研究長(zhǎng)河中，IL-2是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子之一，主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生。除此之外，IL-2還與調(diào)控性T細(xì)胞(Treg)有著密不可分的關(guān)系，在過(guò)敏性疾病中，Treg的數(shù)量減少及其及功能下降導(dǎo)致患者發(fā)病，國(guó)外的一些研究[14]已證實(shí)IL-2對(duì)Treg的發(fā)育和存活至關(guān)重要。因此,IL-2被認(rèn)為在免疫應(yīng)答中起著重要作用。值得注意的是，國(guó)外正在研究低劑量IL-2療法，目的是擴(kuò)大多種疾病中的Treg群體，用來(lái)提高過(guò)敏性疾病中患者的耐受性和藥物的有效性[15]。這與最近一項(xiàng)來(lái)自食物過(guò)敏小鼠模型的研究非常吻合，該研究表明低劑量IL-2治療可以通過(guò)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞群的擴(kuò)張和激活來(lái)控制過(guò)敏性炎癥的過(guò)程[16]。

IL-2受體(IL-2R)分別有兩種表達(dá)形式，一種為固定于細(xì)胞膜上的膜白細(xì)胞介素2受體(mIL-2R)，另一種為可與血清相溶的可溶性白細(xì)胞介素2受體(sIL-2R)，雖兩者都為IL-2受體，但與IL-2結(jié)合后產(chǎn)生的生物學(xué)反應(yīng)不同[18]。IL-2與mIL-2R結(jié)合后能使人體內(nèi)T細(xì)胞被激活，可促使IL-2發(fā)揮正常細(xì)胞免疫功能，而當(dāng)sIL-2R與IL-2結(jié)合后，可使游離IL-2的濃度減少，此時(shí)，由于IL-2數(shù)量的減少，IL-2與mIL-2R結(jié)合也減少，從而抑制IL-2發(fā)揮正常的免疫功能[18]。因此，其作為一種封閉因子來(lái)抑制T細(xì)胞增殖，降低患者免疫功能起到免疫抑制的作用。sIL-2R在健康成年人的血清中大量存在，但在感染、炎癥和自身免疫性疾病患者中進(jìn)一步增加。因此，sIL-2R在兩種不同的受體中作為一種免疫抑制物質(zhì)，當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)受損，血清中有大量游離sIL-2R，此時(shí)T細(xì)胞無(wú)法與mIL-2R結(jié)合，從而無(wú)法發(fā)揮其正常的生物學(xué)作用。在一定程度上反應(yīng)了疾病的病情變化。在Jan Damoiseaux[19]等人的研究中，缺乏IL-2、IL-2R通路成分的小鼠會(huì)自發(fā)發(fā)展嚴(yán)重的自身免疫性疾病，這也預(yù)示著IL-2及sIL-2R在免疫中起重要作用，可用重組IL-2治療相關(guān)的免疫性缺陷性疾病，但是否能用于AR的治療還需進(jìn)一步證實(shí)。

IL-6由人體中眾多免疫細(xì)胞和炎性所產(chǎn)生，比如說(shuō)淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞等，因此其具能發(fā)揮多種生物學(xué)功能，如促使B細(xì)胞分化，間接使IL-2及其IL-2受體表達(dá)等，因此，IL-6與IL-2及其受體有密不可分的關(guān)系[20]。如此看來(lái)，IL-6與AR的發(fā)生有一定相關(guān)性，但尚無(wú)研究證實(shí)此結(jié)論。在Eirini Mavropoulou[20]等人的研究中表示，在炎癥性腸病的發(fā)生機(jī)制中，IL-6與sIL-2R可通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞上粘附因子的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)，從而使吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞遷移至細(xì)胞表面。AR也是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)發(fā)病，但目前尚無(wú)明確文獻(xiàn)表明IL-6與sIL-2R可共同致敏鼻黏膜上皮，仍需繼續(xù)深入研究。

綜上所述，IL-2作為重要的免疫因子，由Th1細(xì)胞分泌產(chǎn)生，這一結(jié)論在過(guò)去幾年研究中已經(jīng)得到了證實(shí)，不僅如此，IL-2還可由IL-6刺激產(chǎn)生。但值得我們注意的是，IL-6雖可誘導(dǎo)IL-2和IL-2受體的表達(dá)，但目前對(duì)IL-6的研究?jī)H限于一些自身免疫性疾病，如結(jié)節(jié)病及炎癥性腸病等，目前尚無(wú)明確研究結(jié)果表示其在AR中起到的作用，所以筆者大膽猜測(cè)，IL-2、IL-6及sIL-2R三者之間是否存在相關(guān)通路，如在今后的研究中能證實(shí)三者的相關(guān)性，對(duì)AR的預(yù)防及治療會(huì)有重大意義。

5 小結(jié)與展望

AR在全世界范圍內(nèi)愈發(fā)流行。男性與女性的發(fā)病率無(wú)明顯差異。又因AR的疾病病程復(fù)雜且多樣，需患者長(zhǎng)期用藥緩解癥狀，這對(duì)個(gè)人及社會(huì)都造成了不小的經(jīng)濟(jì)壓力。除此之外，如不及時(shí)預(yù)防及治療，可造成嚴(yán)重并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量。臨床上對(duì)于AR的治療主要為氯雷他定口服、輔舒良噴鼻等對(duì)癥支持治療。對(duì)于嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的AR患者提倡免疫治療，但其周期較長(zhǎng)具有眾多不可控因素。因此，對(duì)AR的發(fā)病機(jī)制的研究，有助于對(duì)該疾病的治療及預(yù)防，從而降低發(fā)病率。隨著科學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的新因子被發(fā)現(xiàn)以及各因子的相互作用，這對(duì)AR的治療來(lái)說(shuō)是新的診療思路。