曾令聰，周 玲，周 嬌，代青青，秦 麗，黃 毅

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；2.遵義醫(yī)科大學(xué)；3.遵義市第四人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,貴州 遵義 563000)

惡性黑色素瘤是一種起源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的1.5%，近年來(lái)其發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，成為增長(zhǎng)率最快的惡性腫瘤之一[1]。黑色素瘤通常出現(xiàn)在皮膚，也出現(xiàn)在其他含有黑色素細(xì)胞的部位。但在縱隔發(fā)生無(wú)胸外原發(fā)的惡性黑色素瘤極為罕見(jiàn),國(guó)內(nèi)外僅有20余例病例報(bào)道。本文報(bào)告1例縱隔原發(fā)性巨大惡性黑色素瘤，并結(jié)合現(xiàn)有的報(bào)道對(duì)該疾病的臨床表現(xiàn)、診斷、影像學(xué)表現(xiàn)及治療預(yù)后進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，男，65歲。2021年4月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)劍突下陣發(fā)性隱痛不適，伴胸悶、腹脹；無(wú)咳嗽、咳痰、咳血，無(wú)低熱、盜汗，無(wú)胸痛、呼吸困難。遂就診于當(dāng)?shù)劓?zhèn)衛(wèi)生院，行胸部增強(qiáng)CT檢查提示：縱隔右側(cè)占位，累及上腔靜脈，雙肺纖維化病灶，右側(cè)胸腔少量積液。2021年5月為進(jìn)一步診治就診于遵義市第一人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱本院)?；颊咦园l(fā)病以來(lái)精神、飲食及睡眠可，大小便正常，近期體重?zé)o明顯減輕。既往消化道潰瘍7年，服用奧美拉唑等藥物后好轉(zhuǎn)。抽煙30年，每天約5支，偶少量飲酒。查體:神志清楚,全身皮膚黏膜無(wú)異常,未觸及全身淺表淋巴結(jié)腫大,頭顱五官無(wú)畸形，心肺腹查體無(wú)異常,脊柱四肢無(wú)畸形，雙下肢水腫。輔查：糖基抗原125Ⅱ106.20 U/mL。本院胸部CT平掃+增強(qiáng)示：縱隔右側(cè)見(jiàn)巨大腫塊影，大小約8.5 cm×8.6 cm×12 cm，上達(dá)上腔靜脈下緣，下至膈頂約1.4 cm，與鄰近心包及胸膜關(guān)系密切，密度不均，CT值約37～75 Hu(見(jiàn)圖1A)；增強(qiáng)呈明顯不均勻強(qiáng)化(見(jiàn)圖1B)；右側(cè)胸腔、斜裂胸膜、心包少量積液；雙肺散在纖維灶、間質(zhì)性病變。骨骼全身顯像示：全身骨骼顯像未見(jiàn)確切轉(zhuǎn)移性病變。腫瘤MIBI親腫瘤顯像示：右側(cè)縱隔腫塊早期(2.72)延遲期(3.83)代謝持續(xù)異常增高，符合惡性病變；右肺下葉結(jié)節(jié)早期(0.78)延遲期(0.64)代謝未見(jiàn)異常增高，符合良性病變。于本院胸部CT引導(dǎo)下穿刺活檢。穿刺細(xì)胞學(xué)檢查：未找到癌細(xì)胞，見(jiàn)大量上皮細(xì)胞及少量核異質(zhì)細(xì)胞。穿刺病理診斷：(右前上縱隔占位穿刺組織)惡性黑色素瘤(圖2A)。免疫組化：Vimentin(+)，HMB45(+)，melan-A(+)，S-100(+)，SOX-10(+)，Ki-67(+、約25%)(圖2B)?？紤]患者縱隔原發(fā)性黑色素瘤，由于腫塊較大及與上腔靜脈、胸膜關(guān)系密切，手術(shù)切除困難，暫無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，建議行抗腫瘤?？浦委?，待病灶縮小后尋求手術(shù)時(shí)機(jī)。告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用后，患者及家屬放棄治療，簽字出院。

圖1 胸部CT縱隔窗平掃+增強(qiáng)

圖2 HE染色及免疫組織化(×100倍)

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

原發(fā)性惡性黑色素瘤在含有黑色素細(xì)胞的組織器官中均可出現(xiàn)，如皮膚、肺、肝、眼和肛門直腸區(qū)。最常見(jiàn)的部位是皮膚，而皮膚以外部位的黑色素瘤通常為繼發(fā)性轉(zhuǎn)移灶，這是由于黑色素瘤具有較高的轉(zhuǎn)移傾向。但縱隔作為惡性黑色素瘤的發(fā)病部位并不常見(jiàn)，無(wú)論是作為繼發(fā)性還是原發(fā)性。以“縱隔黑色素瘤”和“melanoma of mediastinum”為關(guān)鍵詞檢索“中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、Pubmed”數(shù)據(jù)庫(kù)，收集1990年1月至2020年12月發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，通過(guò)去重，刪除資料不完整等文獻(xiàn)后，共納入文獻(xiàn)19篇，20例患者，加上本文報(bào)道的病例共計(jì)21例。男15例，女6例，男女比例5∶2。發(fā)病年齡11歲～73歲,平均年齡(47.4±16.1)歲。

2.1 臨床表現(xiàn)原發(fā)性縱隔惡性黑色素瘤無(wú)特異性臨床癥狀和體征。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的總結(jié)：最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為胸背部疼痛(47.6%，10/21)；其次咳嗽(23.8%，5/21)；呼吸困難(14.3%，3/21)；同時(shí)一些患者還表現(xiàn)為聲嘶(9.5%，2/21)、吞咽困難(9.5%，2/21)、咯血(4.8%，1/21)及Horner綜合征(4.8%，1/20)等臨床表現(xiàn)。甚至一些患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)[2-3]。通過(guò)對(duì)疾病癥狀觀察結(jié)果，見(jiàn)表1。

表1 21例患者的臨床表現(xiàn)

(1)局部壓迫癥狀：縱隔腫瘤壓迫鄰近的支氣管，導(dǎo)致進(jìn)行性呼吸困難或咳嗽[4-10]；壓迫食管，可導(dǎo)致進(jìn)行性吞咽困難[8,10]；壓迫交感神經(jīng)時(shí)可導(dǎo)致Horner綜合征[11]；壓迫喉返神經(jīng)可導(dǎo)致聲音嘶啞[12-13]。(2)局部侵犯癥狀：腫瘤侵犯肺時(shí)可引起咯血[14]；累及胸膜時(shí)，可出現(xiàn)胸背痛[4,6,15-20]，如本文詳述的病例所觀察到的。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)及本案例報(bào)道，所有患者均行影像學(xué)檢查(包括胸部CT或胸部X線)。其影像學(xué)表現(xiàn)有以下特征：(1)腫塊的部位：病灶主要位于前縱隔(61.9%,13/21),其次為后縱隔(33.3%，7/21)，中縱隔最少(4.8%,1/21)。(2)腫塊的大?。阂蚰[瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，腫塊一般較大，在已有的文獻(xiàn)報(bào)道中，最大腫塊直徑達(dá)15 cm[18]，最小腫塊也達(dá)3.9 cm×3.5 cm[5]。(3)腫塊的形態(tài)及邊界：由于惡性腫瘤呈現(xiàn)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，形態(tài)及邊界往往不規(guī)則。文獻(xiàn)中5例呈分葉狀，邊界不清；4例形態(tài)規(guī)則，邊界清晰；余報(bào)道未詳細(xì)描述腫塊形態(tài)及邊界。似乎縱隔原發(fā)性惡性黑色素瘤同時(shí)具有良性及惡性腫瘤的形態(tài)。(4)腫塊密度及強(qiáng)化特點(diǎn)：大多數(shù)縱隔原發(fā)性惡性黑色素瘤CT上呈現(xiàn)密度不均軟組織腫塊，增強(qiáng)掃描呈明顯不均勻強(qiáng)化。(5)腫塊MRI特點(diǎn)：在T1加權(quán)像上呈高信號(hào)，在T2加權(quán)像上呈低信號(hào)。因影像學(xué)表現(xiàn)常無(wú)特異性，常難以與縱隔其他腫瘤如胸腺瘤相鑒別。但在臨床診斷前縱隔腫瘤時(shí)應(yīng)特別注意惡性黑色素瘤，尤其是中年男性。

2.3 診斷原發(fā)性縱隔惡性黑色素瘤一般情況下無(wú)明顯的特異性臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)；因此，本病診斷困難，易漏診。術(shù)前診斷相對(duì)困難，最終的確診仍需病理學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查。大部分患者是通過(guò)開(kāi)胸探查術(shù)+術(shù)后病理證實(shí)診斷，這是目前主要確診方式(見(jiàn)表2)，本組66.67%患者通過(guò)該方法確診。其次為通過(guò)經(jīng)皮穿刺活檢(23.8%)，該法的局限性在于組織標(biāo)本小，限制了病理診斷的準(zhǔn)確性。部分患者通過(guò)胸腔鏡探查術(shù)+術(shù)后病理來(lái)明確診斷，但對(duì)于較大的腫塊，后期仍需開(kāi)胸切除，故限制此方法的使用[13,15]。確診縱隔原發(fā)性黑色細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)為病理結(jié)果。光鏡下惡性黑色素瘤細(xì)胞體積大，可呈巢狀、片狀、條索狀排列，細(xì)胞異型性明顯，胞質(zhì)內(nèi)有黑色素顆粒，核居中或偏位，病理性有絲分裂明顯。免疫組織化學(xué)：SOX-10、S-100、Melan-A、HMB-45、PNL-2、Tyrosinase和MITF是黑色素瘤的特征性標(biāo)記物；其中S-100和SOX-10是黑色素瘤最敏感的標(biāo)志物，但特異性較低，一般不能單獨(dú)用作黑色素瘤的確診指標(biāo)；需要結(jié)合Melan-A、HMB-45、PNL-2 及Tyrosinase等特異度較高的標(biāo)記物來(lái)明確診斷黑色素瘤；本文報(bào)道的患者中，18例患者有免疫組織化學(xué)分析(見(jiàn)表3)，免疫組化最常見(jiàn)的為S-100(94.4%,17/18),其次為HMB-45(72.2%,13/18)，故S-100聯(lián)合HMB-45是診斷縱隔黑色素瘤較好的標(biāo)記物；再結(jié)合區(qū)分良性和惡性黑色素瘤最有用的標(biāo)志物Ki-67，進(jìn)一步診斷惡性黑色素瘤[21]。為明確縱隔惡性黑色素瘤是否為原發(fā)灶，需要嚴(yán)格排除縱隔以外其他部位的惡性黑色素瘤，診斷原發(fā)性黑色素瘤須同時(shí)具備以下3點(diǎn)[22]:(1)皮膚及眼眶未發(fā)現(xiàn)黑色素瘤;(2)皮膚和眼眶部位以前未做過(guò)黑色素瘤切除術(shù);(3)內(nèi)臟未見(jiàn)明顯黑色素瘤轉(zhuǎn)移。本病例患者通過(guò)全身檢查未發(fā)現(xiàn)其他部位黑色素瘤,亦無(wú)黑色素瘤手術(shù)史,同時(shí)符合惡性黑色素瘤的病理學(xué)特點(diǎn),故可明確診斷原發(fā)性縱隔惡性黑色素瘤。但本病例病理檢查組織是在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺所得，只能反應(yīng)腫塊的局部病理特征，對(duì)腫塊的整體性質(zhì)缺乏客觀性。此外，除了病理及免疫組化外，還可以采取基因檢測(cè)等輔助診斷方式，目前已明確BRAF、CKIT和NRAD基因突變與惡性黑色素瘤相關(guān)。國(guó)外研究顯示，黑色素瘤患者CKIT基因的突變率為28%，BRAF基因的突變率為10%，NRAS突變率為5%[23]。而我國(guó)黑色素瘤最常見(jiàn)的為BRAF基因突變(突變率為25.9%)，其中15號(hào)外顯子的V600E是最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)(87.3%)[24]。但本病例及相關(guān)文獻(xiàn)病例均未行基因檢測(cè)，基因檢測(cè)對(duì)縱隔原發(fā)性黑色素瘤的診斷價(jià)值有待驗(yàn)證。

表2 21例患者確診方式

表3 18例患者免疫組化陽(yáng)性指標(biāo)

2.3 治療及預(yù)后關(guān)于原發(fā)性縱隔惡性黑色素瘤的治療沒(méi)有明確的指南參考。患者常采用單一治療或手術(shù)，化療和免疫治療相結(jié)合的治療方案。21例患者共有18例接受治療(見(jiàn)表4)，常用的治療方式為單純手術(shù)治療(44.4%，8/18)，其次為手術(shù)+放療(22.2%，4/18)。由于大部分病例缺乏詳細(xì)的治療方案(如化療、免疫治療方案)及治療后的隨訪情況，因此無(wú)充足的數(shù)據(jù)比較各治療方式的預(yù)后情況。本組病例中8例患者有隨訪記錄，其中生存率最長(zhǎng)的患者行手術(shù)+化療治療后，51個(gè)月后隨訪仍存活[2]，3例患者因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡，主要轉(zhuǎn)移部位有肺、骨、顱腦及肝臟[4,14,17,20]。

表4 18例患者治療

原發(fā)性縱隔惡性黑色素瘤治療主要是手術(shù)治療，由于臨床表現(xiàn)不明顯及侵襲性高，患者就診時(shí)腫瘤已侵犯周圍組織，手術(shù)不能完全切除，預(yù)后不佳，術(shù)后輔助以化療能最大限度地殺滅殘余細(xì)胞，改善患者預(yù)后。縱隔黑色素瘤的生物行為類似于黏膜黑色素瘤，更易侵襲血管及周圍組織，更易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此治療上參照黏膜來(lái)源的黑色素瘤的治療(手術(shù)治療+口服替莫唑胺和靜脈滴注順鉑輔助化療)也許對(duì)患者的預(yù)后更加有益[25]。目前靶向治療是新興的治療手段，2020 CSCO黑色素瘤診療指南建議所有患者治療前均行基因檢測(cè)，尤其是針對(duì)晚期黑色素瘤不能手術(shù)患者?；驒z測(cè)的結(jié)果與患者的預(yù)后及治療相關(guān)，對(duì)于BRAF V6000E突變的晚期黑色素瘤患者，BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑可使部分患者長(zhǎng)期獲益；對(duì)于具有CKIT基因突變的患者進(jìn)行伊馬替尼治療，能極大提高患者的生存率；NRAS基因突變的黑色素瘤患者預(yù)后一般較差，使用MEK抑制劑僅對(duì)部分NRAS突變的患者有效[26]。這些靶向藥物針對(duì)原發(fā)性縱隔惡性黑色素瘤的療效仍有待長(zhǎng)期觀察和病例驗(yàn)證。

3 小結(jié)

原發(fā)性縱隔惡性黑色素瘤是一種罕見(jiàn)腫瘤，多見(jiàn)于中年男性，好發(fā)于前縱隔，由于無(wú)特殊的臨床表現(xiàn)或影像學(xué)特征，診斷較困難。目前主要診斷方式為開(kāi)胸探查術(shù)+術(shù)后病理，確診金標(biāo)準(zhǔn)為病理結(jié)果。手術(shù)切除仍作為抗腫瘤主要治療方法，靶向治療是針對(duì)不宜行手術(shù)治療患者的主要治療辦法；然而，由于該疾病的罕見(jiàn)性，缺乏相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)以及用藥指導(dǎo)，其有效性尚不清楚，需要我們進(jìn)一步行相關(guān)的抗縱膈黑色素瘤的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究及臨床病例證據(jù)，為這類患者的治療帶來(lái)新的希望。