孫夢偉，劉春鳳，劉 楊，楊婉瑩，李彩娟

(1.牡丹江醫(yī)學院；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院超聲科，黑龍江 牡丹江 157011)

胎兒宮內窘迫是因宮內急慢性缺氧所致的臨床綜合征，是產科較為常見的一種疾病，由于缺氧可引發(fā)機體神經系統(tǒng)損害而導致不可逆的后遺癥，嚴重威脅新生兒的生命健康。因此，產前提早預測胎兒宮內缺氧情況并及時采取防治措施，對提高圍產期新生兒生存率具有重要意義[1-2]。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，各種無創(chuàng)檢查應運而生，有研究表明[3]，胎兒宮內窘迫時，孕婦大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)與臍動脈(umbilical artery,UA)的血流動力學會發(fā)生變化，超聲作為一種無創(chuàng)的檢查方法，可實時監(jiān)測該動脈的血流參數(shù)變化，為臨床早期評估胎兒宮內窘迫提供參考依據。結合目前國內外研究現(xiàn)狀，使用超聲監(jiān)測胎兒血流動力學變化來預測宮內缺氧的研究已有很多，但在敏感度、特異度等真實性指標方面仍存在著爭議，且多為單一診斷指標。故本研究納入了國內外相關文獻，應用Meta分析探討胎兒MCA及UA血流參數(shù)比值變化對胎兒宮內窘迫的診斷效能，為此疾病的早期預測提供客觀的循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機系統(tǒng)檢索CNKI、維普、Sinomed、萬方、Cochrane Library、Pubmed、Embase、Web of Science數(shù)據庫，檢索時間均為從建庫至2021年11月1日。采用主題詞結合自由詞、手工檢索結合網絡檢索的檢索方式，以“Ultrasonography”、“Middle Cerebral Artery”、“Umbilical Arteries”、“Fetal Hypoxia”、“Fetal Distress”作為英文檢索詞，以“超聲”、“大腦中動脈”、“臍動脈”、“宮內窘迫”、“宮內缺氧”作為中文檢索詞。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索式

1.2 納入及排除標準納入標準：(1)國內外公開發(fā)表的有關MCA與UA的PI比值與RI比值診斷胎兒宮內窘迫的研究，截止至2021年11月1日；(2)以產后臨床診斷為金標準；(3)可直接或間接獲得診斷試驗的原始數(shù)據，如真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、真陰性數(shù)及假陰性數(shù)；(4)每篇文獻的樣本量均≥30例。排除標準：(1)文摘、綜述、評論及動物實驗等；(2)數(shù)據不全、無法獲取四格表數(shù)據；(3)研究內容不符或是重復發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選及數(shù)據提取由2名評價員(劉楊，楊婉瑩)依據文獻納入和排除標準各自獨立篩選文獻，最終得到2份數(shù)據，并對數(shù)據進行交叉檢查，如出現(xiàn)不同意見，則兩人共同討論協(xié)商或請第三方協(xié)助決定。從數(shù)據中提取文獻資料，包括作者、出版年份、平均孕周、語種、研究類型、金標準，以及真陽性、真陰性、假陽性、假陰性等診斷結果。

1.4 納入文獻的質量評價每項研究均通過QUADAS-2進行評估[4]，包含病例選擇、待評價的診斷試驗、金標準、病例流程和進展情況四個領域，由“是”(滿足標準)，“否”和“不清楚”3個標準評價入選文獻的質量。采用Revman 5.3軟件制作質量評價圖。由兩名研究員獨立進行數(shù)據提取和質量評估，當意見分歧時，與第三位研究員共同協(xié)商決定。

1.5 統(tǒng)計學分析應用Meta-Disc 1.4統(tǒng)計軟件，計算敏感性對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)的Spearman相關系數(shù)，評價由閾值效應引起的異質性。若曲線圖呈典型的“肩臂樣”分布則提示存在閾值效應，通過擬合SROC曲線、計算曲線下面積來判斷其診斷效能；若不存在閾值效應，則進一步判斷是否存在非閾值效應所致的異質性，并采用固定效應模型或隨機效應模型進行數(shù)據合并分析。應用Stata 14.0統(tǒng)計軟件計算各研究的合并敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、陽性預測值及陰性預測值及95%可信區(qū)間(CI)。繪制匯總SROC曲線，計算曲線下面積。用Q檢驗、I2值評估研究的異質性，如納入文獻之間I2>50%或P<0.05，說明結果之間存在較高的異質性；I2<25%說明結果之間異質性較?。?5%≤I2≤50%，說明結果異質性中等；P≥0.05表明結果不存在異質性。如果存在異質性，則嘗試應用Meta回歸的方式探究異質性來源，繪制Deek’s漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果經過初步檢索，共得到2 415篇相關文獻，初步篩選剔除重復文獻、動物試驗及綜述，得到文獻1 488篇，閱讀題目及摘要后排除研究內容不相關及病例報道，剩余文獻222篇。進一步下載全文閱讀后，共篩選出符合條件的文獻13篇，文獻篩選流程圖見圖2，入選文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質量評價13篇文獻嚴格按照QUADAS-2方法進行質量評價，其中8篇文獻入選質量較高，結果顯示納入文獻整體偏倚風險較低，如圖3所示。

圖3 質量評價條形圖和風險偏倚條目總結圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 閾值效應 MCA與UA的PI比值與RI比值，診斷胎兒宮內窘迫的敏感性對數(shù)與(1-特異性)對數(shù)的Spearman相關系數(shù)分別為0.483(P=0.112>0.05)和0.024(P=0.995>0.05)，差異不顯著，意味著本次研究不存在閾值效應，并通過繪制SROC曲線并沒有出現(xiàn)“肩臂狀”。

2.3.2 異質性檢驗 MCA與UA兩者PI比值診斷胎兒宮內窘迫的異質性檢驗結果為敏感度I2=74.60%，P=0.00，特異度I2=88.00，P=0.00，OR值I2=67.90，P=0.00；兩者RI比值的異質性檢驗結果是敏感度I2=89.40，P=0.00，特異度I2=95.60，P=0.00，OR值I2=83.70，P=0.00；表明兩種方法均存在較高的異質性，需采用隨機效應模型匯總評估，繪制SROC曲線。

2.3.3 診斷試驗的評價指標 采用隨機效應模型對納入文獻的PI與RI診斷的四格表數(shù)據進行合并效應量分析。兩者PI比值與RI比值診斷胎兒宮內窘迫的合并敏感度分別為0.77(95%CI：0.72～0.82)、0.84(95%CI：0.78～0.89)；合并特異度分別為0.95(95%CI：0.90～0.97)、0.87(95%CI：0.78～0.93)；陽性似然比分別為12.51(95%CI：7.22～21.68)、6.60(95%CI：3.45～12.64)；陰性似然比分別為0.26(95%CI：0.21～0.31)、0.20(95%CI：0.14～0.28)；診斷比值比分別為56.70(95%CI：33.59～95.71)、35.95(95%CI：18.56～69.63)；SROC曲線下面積分別為0.89(95%CI：0.86～0.91)、0.92(95%CI：0.89～0.94)。MCA與UA的PI比值的敏感度低于兩者RI比值，而特異度卻高于RI比值，兩種診斷方法SROC曲線相比，RI診斷的SROC曲線更靠近圖像的左上角，其SROC曲線下面積稍大，表明RI診斷效能略優(yōu)于PI。見圖4～圖7、表2。

表2 PI比值與RI比值的Meta分析合并效應量比較

圖4 MCA與UA的PI比值診斷敏感度和特異度森林圖

圖5 MCA與UA的RI比值診斷敏感度和特異度森林圖

圖6 MCA與UA的PI比值綜合受試者工作特征(SROC)曲線

圖7 MCA與UA的RI比值綜合受試者工作特征(SROC)曲線

2.4 Meta回歸分析和亞組分析結果應用Meta回歸分析探究異質性來源?；貧w模型協(xié)變量設定如下：(1)樣本量：樣本量≥200設定為1，樣本量<100為0；(2)語種：中文為1，英文為2；(3)研究方法：前瞻性研究為1，回顧性研究為2；(4)平均孕周：平均孕周>36周為1，平均孕周<36周為2。PI比值的Meta回歸分析顯示，研究間的異質性來源主要與平均孕周有關(表3)。RI比值的Meta回歸分析顯示，語種及研究方法等異質因素僅有1篇文獻，不宜進行Meta回歸分析，故排除，余異質因素與以上協(xié)變量關系無統(tǒng)計學意義(P均>0.05，表4)。由此，根據納入文獻的平均孕周將文獻分為平均孕周>36周和<36周兩組，并進行亞組分析。結果顯示，僅納入以平均孕周>36周為研究對象的文獻時，無明顯的異質性(P=0.13)，合并診斷敏感度和特異度分別為0.80(95%CI：0.76～0.82)和0.94(95%CI：0.92～0.95)；僅納入平均孕周<36周為研究對象的文獻時，也無明顯的異質性(P=0.32)，合并診斷敏感度和特異度分別為0.67(95%CI：0.64～0.70)和0.96(95%CI：0.94～0.97(見表5)。

表3 PI比值的Meta回歸分析結果

表4 RI比值的Meta回歸分析結果

2.5 敏感性分析敏感性分析森林圖顯示大部分中心點落在可信區(qū)間內部，只有少數(shù)點位于可信區(qū)間以外，位于可信區(qū)間外的的點對應的文獻可能是異質性來源(圖8、圖9)。PI比值及RI比值的森林圖所示是Arefa此篇文獻中心點落在可信區(qū)間之外。針對敏感性分析森林圖，將位于可信區(qū)間之外的文獻刪除后再進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)各項指標合并效應量變化不大，表明納入文獻穩(wěn)定性較好(見表6、表7)。

圖8 MCA與UA的PI比值的敏感性分析森林圖

圖9 MCA與UA的RI比值的敏感性分析森林圖

表6 MCA與UA的PI比值的敏感性分析結果

表7 MCA與UA的RI比值的敏感性分析結果

2.6 發(fā)表性偏倚繪制Deek’s漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示散點分布于回歸線兩側，大致對稱，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚(P=0.33、P=0.55)，見圖10。

圖10 MCA與UA的PI比值與RI比值的Deek’s漏斗圖

3 討論

產前超聲作為超聲檢查的獨立分支，在超聲診斷中應用非常廣泛，因其具有安全無損、檢查費用低、檢查操作簡便等優(yōu)點，已成為產婦從早孕至分娩前必不可免的一種檢查手段[18]，在監(jiān)測孕婦整個孕期進程中有著不可替代的作用。但此項超聲檢查不同于其他常規(guī)技術，對于所使用的超聲儀器設備及操作者技術經驗有著較高的要求，為避免上述客觀因素對匯總分析結果產生影響，故在本研究所納入的原始文獻中，針對結局指標的測量者均是從事產科超聲診斷的超聲科醫(yī)師，并受過專業(yè)的產前超聲診斷培訓，確保了所納入每篇文獻中結局指標的真實性及可靠性。

孕婦妊娠期間在維持自身機體血液循環(huán)的同時，還要給予胎兒充分的血液供應，以維持其正常發(fā)育生長，這不可避免的會對孕婦自身循環(huán)血容量產生影響，以往也有一些研究者選取母體自身血流指標，如子宮動脈、腎動脈等來反映宮內胎兒氧供情況，但所得結局指標差異較大，分析原因可能是由于孕期血容量變化會影響孕婦自體臟器的血供。而MCA及UA作為胎兒自身血液循環(huán)指標，在產前診斷中作為一種常規(guī)的檢查指標，不易受孕婦自身體位因素影響，能夠直接反映出胎兒目前的氧供變化。正常妊娠時胎兒MCA各項血流參數(shù)變化規(guī)律與UA相似，但當發(fā)生宮內缺氧時，胎兒機體會觸發(fā)“腦保護效應”[19]，當氧分壓繼續(xù)下降，胎兒血液灌注會出現(xiàn)重新分配，外周血管收縮，腦、心臟等重要器官血管擴張，腦血管阻力減低，血流量增加，胎兒時期各種原因所致宮內窘迫是新生兒出生后預后不良的重要因素，嚴重威脅患兒的生命健康[20]?，F(xiàn)有研究表明[3]，胎兒MCA與UA血流動力變化是評估胎兒宮內缺氧的重要參數(shù)，多普勒超聲可測量上述參數(shù)變化。例如在黃嘉誠、Qiuping Yin研究中[21-22]通過多普勒超聲測量MCA及UA的血流阻力參數(shù)，并通過繪制ROC曲線得到最佳截斷值來早期診斷胎兒宮內窘迫，目前針對MCA與UA研究的單一診斷指標已開展很多，但研究中僅得出單一動脈血流阻力參數(shù)變化對胎兒宮內缺氧的預測價值，其診斷準確性欠佳，且不同研究者研究結果存在差異，故本研究采用Meta分析的方法聯(lián)合MCA與UA兩項單一阻力指標比值變化來進行系統(tǒng)評價及比較分析，為早期診斷胎兒宮內窘迫提供循證學依據。

Meta分析結果顯示，MCA與UA的PI比值合并的特異度、診斷比值比上高于MCA與UA的RI比值；而在合并的靈敏度上相反，SROC曲線下面積顯示差異RI比值的診斷效能略高于PI比值。在合并效應量過程中，兩種診斷方法均存在異質性，Meta回歸分析顯示，PI比值的異質性來源于平均孕周，不同文獻選取孕婦的孕周不同可能是異質性來源，而RI比值的部分可能異質因素相關數(shù)據不完整，無法列為協(xié)變量相關分析，異質性來源與目前協(xié)變量之間關系沒有統(tǒng)計學差異。

文章的局限性：(1)符合條件的國外研究較少，且無法獲得未發(fā)表文獻，可能存在區(qū)域差異性及發(fā)表偏倚；(2)在藺雪峰[9]、包曉暉[10]的研究中并未具體闡述金標準的確診方式，可能存在診斷失誤而影響最終試驗結果。

綜上所述，MCA與UA的PI比值與RI比值的診斷效能近乎相當且相對較高，可作為早期診斷胎兒宮內窘迫的一種輔助手段。