鄧德鳳 徐軍茹

（開(kāi)封市兒童醫(yī)院兒內(nèi)科，河南 開(kāi)封 475000）

肺炎支原體肺炎因感染肺炎支原體而導(dǎo)致，在兒科常見(jiàn)；免疫功能下降、感染的肺炎支原體耐藥、混合感染等多種因素會(huì)導(dǎo)致病情發(fā)展為難治性肺炎支原體肺炎（RMPP），主要表現(xiàn)為病情進(jìn)展快、對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥性升高，可導(dǎo)致胸腔積液等嚴(yán)重的肺內(nèi)并發(fā)癥，并有遺留肺不張、支氣管擴(kuò)張等呼吸系統(tǒng)后遺癥的可能[1]。采用纖維支氣管鏡（纖支鏡）進(jìn)行支氣管肺泡灌洗術(shù)（BAL）可直接將治療藥物充分作用于病變組織，有助于改善臨床癥狀，但對(duì)于已經(jīng)受損的支氣管黏膜的修復(fù)效果不佳[2]。胃腸道功能對(duì)機(jī)體的免疫力有重要影響。谷氨酰胺作為氨基酸類(lèi)藥物能提高患兒的免疫功能，同時(shí)可生成抗氧化劑谷胱甘肽，對(duì)胃腸道黏膜有保護(hù)和修復(fù)的作用[3]，但其對(duì)RMPP患兒的支氣管黏膜修復(fù)的促進(jìn)作用并不明確。本研究中觀察了谷氨酰胺與BAL聯(lián)合治療對(duì)RMPP患兒支氣管黏膜修復(fù)和胃腸功能障礙恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 病例 采用前瞻性的研究方法，將開(kāi)封市兒童醫(yī)院2020年9月—2021年12月住院治療的97例RMPP患兒作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組48例中男24例，女24例；年齡5～9歲，平均（6.01±1.13）歲；病程8～21 d，平均（14.52±3.38）d。觀察組49例中男27例，女22例；年齡6～9歲，平均（7.58±1.12）歲；病程8～22 d，平均（15.07±3.43）d。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀，單獨(dú)使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療1周但改善效果不明顯，根據(jù)文獻(xiàn)[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RMPP。②患兒家屬知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有支氣管肺泡灌洗禁忌證的患兒；②合并免疫功能缺陷；③伴有肺部原發(fā)性疾病、反復(fù)呼吸道感染或其他病原體感染；④對(duì)本研究中谷氨酰胺、鹽酸氨溴索注射液等藥物過(guò)敏。比較兩組一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患兒均接受常規(guī)治療，包括退熱、抗感染、止咳等。對(duì)照組行纖支鏡BAL治療?；純盒g(shù)前禁食6 h，術(shù)前30、20、10 min分別在咽部和鼻腔行2%利多卡因噴霧麻醉，術(shù)前靜脈給予苯巴比妥鎮(zhèn)靜。手術(shù)取仰臥位，肩部墊高，吸高濃度氧氣，氧流量為4～6 L/min；將纖支鏡通過(guò)咽喉置于病變肺段，吸出分泌物和痰液；再用37 ℃無(wú)菌生理鹽水（＜7歲每次5～10 mL，≥7歲患兒每次10～20 mL，總量不超過(guò)100 mL）進(jìn)行3～4次灌洗，每次灌注后停留30 s后再回收；最后以鹽酸氨溴索注射液30 mg與50 mL生理鹽水稀釋后通過(guò)纖支鏡活檢通道進(jìn)行支氣管灌洗，灌注后保留5 min再吸出灌洗液，隨后退出纖支鏡。3 d后再次灌洗1次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予谷氨酰胺顆粒0.1 g·kg-1·d-1口服，每天最大劑量低于3 g/d。兩組均以7 d為1個(gè)療程，均治療1個(gè)療程，并隨訪觀察15 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①支氣管黏膜損傷修復(fù)率：治療后7 d采用纖支鏡檢查支氣管黏膜損傷修復(fù)情況。支氣管內(nèi)黏稠分泌物明顯減少或黏膜紅腫消失、黏液栓順利清除、黏膜糜爛部位恢復(fù)正常并且未發(fā)現(xiàn)黏液栓新生，為支氣管黏膜損傷修復(fù)。②胃腸功能障礙發(fā)生率：觀察治療后15 d內(nèi)患兒發(fā)生胃腸功能障礙的情況，如出現(xiàn)腹瀉、腹脹、糞隱血試驗(yàn)陽(yáng)性、嘔吐咖啡樣物、柏油樣便、腹脹、發(fā)熱、腹腔積液等中毒性腸道麻痹癥狀。③腸黏膜屏障功能和炎癥反應(yīng)指標(biāo)：治療前和治療后7 d采集空腹靜脈血，分別檢測(cè)血漿D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)水平，血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量。④不良反應(yīng)：隨訪15 d內(nèi)記錄發(fā)熱、出血、喉頭水腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。⑤臨床療效：體溫在治療3 d內(nèi)恢復(fù)正常，咳嗽癥狀5 d內(nèi)消失，肺部啰音7 d內(nèi)消失，影像學(xué)檢查結(jié)果正常判定為痊愈，記錄痊愈時(shí)間：治療5 d內(nèi)體溫正常，咳嗽癥狀在7 d內(nèi)顯著緩解，肺部啰音10 d內(nèi)明顯減少，X線檢查結(jié)果正常判定為顯效；體溫在7 d內(nèi)逐漸恢復(fù)正常，咳嗽10 d減輕，14 d內(nèi)肺部啰音減少，X線胸片提示較治療前好轉(zhuǎn)判定為有效；治療7 d后癥狀無(wú)改善判定為無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效的比較 觀察組痊愈29例，顯效15例，有效4例，無(wú)效1例；對(duì)照組治愈13例，顯效17例，有效8例，無(wú)效10例。觀察組總有效率（97.96%，48/49例）明顯高于對(duì)照組（79.17%，38/48例；χ2=6.750 5，P＜0.05）。

2.2 支氣管黏膜損傷修復(fù)率及胃腸功能障礙發(fā)生情況的比較 治療7 d后，觀察組支氣管黏膜損傷修復(fù)率顯著高于對(duì)照組，隨訪15 d內(nèi)胃腸功能障礙發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒支氣管黏膜損傷修復(fù)率和胃腸功能障礙發(fā)生情況的比較[例（%）]

2.3 腸黏膜屏障功能指標(biāo)的比較 兩組DAO和D-乳酸水平治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d后均明顯下降，且觀察組DAO和D-乳酸水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.001），顯示觀察組腸黏膜屏障功能障礙改善更快，因而患兒痊愈時(shí)間也短于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后DAO、D-乳酸和痊愈時(shí)間的比較（）

表2 兩組患兒治療前后DAO、D-乳酸和痊愈時(shí)間的比較（）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

組別 例數(shù)（例）D-乳酸（mg/L） DAO（g/L）痊愈時(shí)間（d）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 49 8.20±0.26 5.37±0.19* 6.37±0.48 3.19±0.31* 9.15±2.35對(duì)照組 48 8.24±0.31 7.56±0.23* 6.50±0.53 5.11±0.28* 14.18±6.23 t值 0.689 1 51.171 6 1.266 7 31.990 4 5.240 4 P值 0.492 4 0.000 1 0.208 4 0.000 1 0.000 1

2.4 血清CRP、TNF-α和IL-6水平的比較 兩組CRP、TNF-α和IL-6水平治療前差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后7 d均顯著下降，且觀察組各指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組，表明觀察組炎癥反應(yīng)較對(duì)照組控制得更好（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后CRP、TNF-α和IL-6水平的比較（，ng/L）

表3 兩組患兒治療前后CRP、TNF-α和IL-6水平的比較（，ng/L）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

組別 例數(shù)（例）CRP TNF-α IL-6治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 49 43.87±5.92 10.18±2.35* 218.92±34.69 79.62±14.30* 345.62±35.92 102.35±14.71*對(duì)照組 48 44.26±6.13 17.49±4.33* 223.50±35.46 108.69±20.44* 343.88±36.11 152.66±19.73*t值 0.318 8 10.303 9 0.643 0 8.100 9 0.237 9 14.215 1 P值 0.750 6 0.000 1 0.521 8 0.000 1 0.812 5 0.000 1

2.5 不良反應(yīng) 觀察組發(fā)生喉頭水腫2例，出血1例，發(fā)熱1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.16%（4/49例）；對(duì)照組發(fā)生發(fā)熱1例，喉頭水腫1例，總發(fā)生率為4.17%（2/48例）。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.667 4，P＞0.05）。

3 討 論

支原體是缺少細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)且區(qū)別于細(xì)菌、病毒的一種病原微生物，因此，通過(guò)作用于細(xì)胞壁而產(chǎn)生效果的抗生素（如弗氏霉素、頭孢氨芐等）對(duì)支原體難以產(chǎn)生有效的治療效果；支原體頂端結(jié)構(gòu)（即細(xì)胞膜向外延伸形成的黏附細(xì)胞器）是支原體黏附于宿主支氣管上皮細(xì)胞的一種重要結(jié)構(gòu)，其在破壞上皮細(xì)胞的過(guò)程中還會(huì)增加過(guò)氧化氫的產(chǎn)生，使氣道組織損傷程度進(jìn)一步加重，同時(shí)支原體感染患兒的呼吸道會(huì)大量分泌黏液，促使支氣管黏膜充血、腫脹，繼而發(fā)生肺炎支原體肺炎[5]。雖然該病患兒的病程具有自限性特征，但部分患兒在接受大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療后，仍存在影像學(xué)征象加重、高熱不退等癥狀，發(fā)展為RMPP，其治療難度隨著多系統(tǒng)功能損傷、肺不張、支氣管擴(kuò)張以及腎小球腎炎等并發(fā)癥的發(fā)生而增加，嚴(yán)重威脅患兒生命安全[6]。

采用纖支鏡進(jìn)行BAL，可刺激患兒局部氣道黏膜，增強(qiáng)咳嗽的生理性反射，有助于肺內(nèi)分泌物順利排出體外，減輕氣道阻塞，通過(guò)降低機(jī)體內(nèi)病原微生物數(shù)量和炎癥因子水平減輕支氣管黏膜充血水腫及炎癥物質(zhì)對(duì)肺組織的損傷，防止患兒病情持續(xù)性加重[7]。BAL具有操作簡(jiǎn)單、安全性高、耐受程度好等特征，纖支鏡可直達(dá)病灶位置，醫(yī)生通過(guò)鏡頭可清晰觀察到病變組織，并準(zhǔn)確判斷病情，徹底清除呼吸道、肺泡內(nèi)的殘留分泌物以及病變組織，減少致熱源，緩解氣道阻塞，促進(jìn)病灶愈合[8]。

從內(nèi)分泌學(xué)角度來(lái)看，腸道所分泌的縮膽囊素、血管活性腸肽等多種激素會(huì)直接影響肺部血管、氣管的功能；從免疫學(xué)角度來(lái)說(shuō)，大腸、肺部是人體黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分，兩者經(jīng)常相互影響[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血漿D-乳酸和DAO水平較對(duì)照組降低更明顯，胃腸功能障礙發(fā)生率也低于對(duì)照組，提示谷氨酰胺聯(lián)合BAL治療改善了RMPP患兒胃腸黏膜屏障功能。谷氨酰胺具有促進(jìn)氮平衡、改善腸道免疫以及維持胃腸黏膜屏障功能的作用，可有效防止細(xì)菌移位。谷氨酰胺是必需氨基酸，在正常生理狀態(tài)下機(jī)體可大量合成，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)胃腸道損傷、病原微生物感染時(shí)，胃腸道消化吸收能力發(fā)生障礙，使機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，同時(shí)與腸道相關(guān)的淋巴組織代謝加強(qiáng)，機(jī)體內(nèi)谷氨酰胺被大量消耗，使免疫球蛋白合成受到抑制并出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，降低了細(xì)胞免疫能力。外源性給予谷氨酰胺可給機(jī)體提供合成蛋白質(zhì)的原料，促進(jìn)小腸上皮生長(zhǎng)因子的合成，維護(hù)胃腸黏膜組織的穩(wěn)定性，同時(shí)減少腸黏膜組織上的細(xì)菌黏附，有效避免腸黏膜受到細(xì)菌的損害，從而發(fā)揮保護(hù)胃腸黏膜屏障功能的作用[10]。本研究中觀察組治療后支氣管黏膜損傷修復(fù)率高于對(duì)照組，TNF-α、CRP、IL-6水平均低于對(duì)照組，提示谷氨酰胺與支氣管肺泡灌洗聯(lián)合治療可有效減輕炎癥，提高支氣管黏膜損傷修復(fù)率。外源性谷氨酰胺補(bǔ)充到人體后參與合成谷胱甘肽，誘導(dǎo)熱休克蛋白成分表達(dá)，降低氣道氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)還對(duì)肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡以及核因子-κB信號(hào)通路產(chǎn)生抑制效應(yīng)，從不同方面緩解機(jī)體的過(guò)度炎癥反應(yīng)，促進(jìn)Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡，防止炎性因子對(duì)肺部組織、氣道黏膜造成損傷，繼而有效改善支氣管黏膜屏障功能和肺組織局部免疫異常狀態(tài)，提高臨床療效[11]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05），說(shuō)明谷氨酰胺未對(duì)RMPP患兒產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，安全性較高。

綜上所述，纖支鏡BAL聯(lián)合谷氨酰胺治療可有效改善RMPP患兒的腸黏膜屏障功能，降低胃腸功能障礙發(fā)生率和炎癥因子水平，提高支氣管黏膜損傷修復(fù)率，且安全性較高。