徐 雯 趙一璠（綜述） 李萌萌（審校）

（1.解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京 100048；2.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系，山西 太原 030000）

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，燒（創(chuàng)）傷患者救治率明顯提高。大面積燒傷患者的自身免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷后應(yīng)激及液體復(fù)蘇等因素對(duì)凝血功能的影響關(guān)乎救治成敗。臨床研究顯示，燒（創(chuàng)）傷患者出現(xiàn)凝血功能障礙是其死亡的獨(dú)立影響因素[1]；早期凝血功能的保護(hù)可明顯降低大面積燒傷患者病死率[2]。本文對(duì)圍術(shù)期燒（創(chuàng)）傷患者凝血功能變化的病理生理學(xué)機(jī)制及其防治措施進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 燒（創(chuàng)）傷患者凝血功能改變的病理生理學(xué)機(jī)制

生理環(huán)境下，凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡，維持血液在血管內(nèi)流動(dòng)；當(dāng)血管內(nèi)皮損傷后，局部血管收縮，激活凝血系統(tǒng)形成血栓，以確保血管完整性。同時(shí)，生理性抗凝系統(tǒng)啟動(dòng)并與纖維蛋白溶解，防止血凝塊增大和凝血過(guò)程蔓延。這種動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要，一旦被打破，將會(huì)引起出血或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。如創(chuàng)傷性凝血?。╰rauma induced coagulopathy, TIC）[3]就是嚴(yán)重創(chuàng)傷導(dǎo)致的，以機(jī)體凝血與纖溶系統(tǒng)失衡、出血及血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)為特點(diǎn)的凝血障礙性疾病。燒（創(chuàng)）傷患者凝血功能的改變與燒（創(chuàng)）傷后組織炎性反應(yīng)、微血管損傷及圍術(shù)期應(yīng)激等相關(guān)[4]。

1.1 組織損傷相關(guān)的凝血功能改變 燒（創(chuàng)）傷后組織損傷激活內(nèi)皮系統(tǒng)、血小板和免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生炎性介質(zhì)，影響纖維蛋白原和凝血酶的生成，并損害血小板功能，導(dǎo)致凝血塊形成不足，纖維蛋白溶解增加，進(jìn)一步損害凝血功能。Szczesny等[5]在嚴(yán)重?zé)齻∈竽Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，組織損傷影響線粒體DNA等內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（DAMP），釋放雙鏈RNA（dsRNA），與外源性病原體相關(guān)分子模式（PAMP）如脂多糖（LPS）和肽聚糖一起誘導(dǎo)血管通透性改變。血管內(nèi)皮細(xì)胞因燒傷引起的組織損傷而被激活，內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管通透性增加，使循環(huán)內(nèi)液體滲漏、炎性反應(yīng)加重，機(jī)體呈高代謝狀態(tài)，并在急性期后持續(xù)存在，最終可能發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）[6]。SIRS與機(jī)體脈管系統(tǒng)和外周組織的免疫凝血病相關(guān)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞因子風(fēng)暴和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，白細(xì)胞募集到多個(gè)臟器，可能是多器官功能障礙綜合征（MODS）的原因之一，并影響燒傷后組織修復(fù)、感染甚至死亡等不良轉(zhuǎn)歸[7]。Gibson等[8]發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，87%燒傷患者傷后72 h出現(xiàn)類似SIRS樣表現(xiàn)，炎癥因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1β和補(bǔ)體激活標(biāo)志物過(guò)敏毒素（C5a）升高，白細(xì)胞活化標(biāo)志物可溶性L-選擇素減少。炎性因子，特別是IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子早在2004年已被證實(shí)可促進(jìn)機(jī)體凝血過(guò)程[9]，而補(bǔ)體激活參與機(jī)體凝血可能與接觸系統(tǒng)有關(guān)。接觸系統(tǒng)是由凝血因子Ⅻ（FⅫ）、血漿激肽釋放酶（PK）和高分子量激肽原（HK）組成，HK將PK連接到FⅫ表面，兩者相互切割成FⅫa和PKa并相互激活，PKa將FⅫa截短，消除其凝血潛力；補(bǔ)體1抑制劑（C1-INH）控制這兩種酶，而FⅫ與組織型纖溶酶原激活物（t-PA）有同源性，一定程度上FⅫ和t-PA在生化上可互換，補(bǔ)體1抑制劑缺乏型遺傳性血管性水腫（HAE-C1-INH）發(fā)作期，可見(jiàn)纖溶酶原激活，因此，補(bǔ)體激活作為全身炎性反應(yīng)的另一重要標(biāo)志，與凝血激活和纖溶酶激活密切相關(guān)[10]。以上研究是燒傷后早期（即復(fù)蘇期）凝血功能激活的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。Lavrentieva等[11]對(duì)45例重度燒傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，其血漿凝血酶原片段1.2（F1.2）、D-二聚體及凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(TAT)水平升高，而抗凝血酶（AT）濃度下降，提示凝血酶形成和纖維蛋白降解增加，AT消耗增加和血栓形成增強(qiáng)。燒傷后引起纖溶酶活化和纖維蛋白溶解，使患者血液循環(huán)中纖溶酶原水平降低，早期抑制纖溶酶激活能減少受損肌肉中核因子（NF-κB）信號(hào)傳導(dǎo)，從而減輕SIRS的發(fā)展，而SIRS是燒傷患者血栓形成和MODS的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[8]。

1.2 微血管損傷相關(guān)的凝血改變 燒傷后炎性反應(yīng)失調(diào)，微血管通透性增加導(dǎo)致彌漫性毛細(xì)血管滲漏，循環(huán)中蛋白質(zhì)、電解質(zhì)和血漿損失致低血容量性休克，器官灌注不足，組織缺氧是燒傷患者休克的主要原因[7]。長(zhǎng)時(shí)間缺氧可致代謝性酸中毒，組織中乳酸堆積，人體酸堿緩沖系統(tǒng)紊亂，凝血酶活性被抑制，生成減少，血小板功能下降、加快纖維蛋白原降解，進(jìn)一步影響患者凝血功能。在一項(xiàng)對(duì)37例重度大面積燒傷患者休克期凝血功能的回顧性研究中，對(duì)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)及總燒傷面積(TBSA)模型評(píng)分，應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC)分析該模型的預(yù)測(cè)效果，結(jié)果顯示最佳閾值為-0.879 4；評(píng)分高的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。提示，休克期患者纖溶活性增強(qiáng)，凝血功能以促凝和凝血障礙為特征[12]。一項(xiàng)對(duì)129例大面積(＞50% TBSA)成人燒傷患者早期凝血病的研究發(fā)現(xiàn)，30%的患者燒傷后10 h內(nèi)出現(xiàn)急性燒傷后凝血病(acute burn-induced coagulopathy,ABIC)，燒傷面積越大，微血管滲漏越嚴(yán)重，休克風(fēng)險(xiǎn)越高，其凝血功能障礙發(fā)生率亦隨之增加[13]。燒傷面積也是衡量患者預(yù)后的重要指標(biāo)。Taylor等[14]對(duì)美國(guó)燒傷協(xié)會(huì)國(guó)家燒傷資料庫(kù)2000—2013年收治燒傷患者研究發(fā)現(xiàn)，燒傷面積每增加1%TBSA，住院時(shí)間增加1 d；并隨年齡增長(zhǎng)和吸入性損傷的存在而延長(zhǎng)。Keyloun等[15]對(duì)158例燒傷患者回顧性研究還發(fā)現(xiàn)，吸入性損傷增加內(nèi)皮功能障礙，與早期持續(xù)低纖溶相關(guān)。

1.3 圍術(shù)期相關(guān)凝血功能的改變 圍術(shù)期手術(shù)對(duì)患者凝血功能的影響是多方面的。燒（創(chuàng)）傷手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，清創(chuàng)、切痂植皮、取皮等手術(shù)操作中有出血和滲血等顯性和隱性失血，尤其在休克復(fù)蘇期需補(bǔ)充大量晶體或膠體液，血液成分補(bǔ)充不足，將造成血液稀釋，血小板、凝血因子和紅細(xì)胞濃度降低，引起稀釋性凝血病。而圍手術(shù)期輸血與患者靜脈血栓發(fā)生相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)脊柱外科手術(shù)患者薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)中輸血量與術(shù)后靜脈血栓發(fā)生呈正相關(guān)[16]。另外，圍術(shù)期患者體溫與凝血功能直接相關(guān)。一項(xiàng)體外研究在不同環(huán)境溫度下（37.0 ℃、32.0 ℃、24.0 ℃、18.0 ℃和13.7 ℃）觀察健康志愿者血液樣本，檢測(cè)血栓彈力圖和血小板功能變化發(fā)現(xiàn)，隨溫度降低，血小板功能明顯下降[17]。Mitrophanov等[18]對(duì)健康志愿者血液標(biāo)本作體外低溫誘導(dǎo)，使其處于31 ℃、34 ℃、37 ℃環(huán)境中，進(jìn)行凝血酶生成測(cè)定，發(fā)現(xiàn)體溫過(guò)低，凝血酶生成開(kāi)始時(shí)間和凝血酶峰值時(shí)間明顯延長(zhǎng)。燒傷后患者在救治中，要求損傷部位皮膚即刻冷卻降溫，加上轉(zhuǎn)運(yùn)就醫(yī)過(guò)程中患者體溫下降明顯，受損皮膚體溫調(diào)節(jié)功能喪失，同時(shí)機(jī)體處于受傷后持續(xù)高代謝狀態(tài)，也進(jìn)一步增加散熱；隨著液體復(fù)蘇的開(kāi)始，低體溫發(fā)生率明顯增加。Ziegler等[19]回顧性分析144例燒傷面積≥15%TBSA患者發(fā)現(xiàn)，60.3%的患者入院時(shí)體溫低于36 ℃，其中31.9%的患者體溫低于34.5℃；嚴(yán)重低體溫與院內(nèi)死亡相關(guān)。 燒傷患者圍術(shù)期除稀釋性凝血病外，低體溫亦會(huì)加重其凝血功能紊亂。

2 燒（創(chuàng)）傷患者凝血功能監(jiān)測(cè)

臨床常用監(jiān)測(cè)凝血功能的方法，包括常規(guī)凝血功能檢測(cè)、血栓黏彈性檢測(cè)及血小板檢查，其中常規(guī)凝血功能檢測(cè)包括凝血酶原時(shí)間（PT）、APTT、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體等。常規(guī)凝血功能檢測(cè)費(fèi)用較低，是臨床篩查凝血功能異常的主要方法，但不能反映患者凝血功能的動(dòng)態(tài)變化。

近幾年，血栓黏彈性檢測(cè)逐漸應(yīng)用于臨床，可及時(shí)檢測(cè)患者凝血功能，包括血栓彈力圖(TEG)和旋轉(zhuǎn)血栓彈力圖(ROTEM)，用于評(píng)估初始血凝塊形成到血凝塊溶解的血液動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，可在短時(shí)間內(nèi)量化血凝塊形成和降解過(guò)程，提供血塊起始、進(jìn)展、強(qiáng)度和纖溶數(shù)據(jù)[20]。目前國(guó)內(nèi)多應(yīng)用TEG，ROTEM在歐洲多見(jiàn)，雖然都是基于黏彈性實(shí)驗(yàn)，但其實(shí)驗(yàn)原理和參數(shù)設(shè)置不同，結(jié)果也不能互相比較。TEG是基于機(jī)電轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，而ROTEM則是基于光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)。TEG中反應(yīng)速率R值(min)與ROTEM中凝血時(shí)間CT值(s)均是指走線到達(dá)2 mm振幅的時(shí)間，代表參加凝血開(kāi)始過(guò)程凝血因子的綜合性作用；TEG中動(dòng)力學(xué)時(shí)間K值(min)與ROTEM中凝塊形成時(shí)間CFT值(s)均是指凝塊振幅從R值或CT值達(dá)到20 mm所需時(shí)間；兩者均有α角，指血凝塊形成點(diǎn)到描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角；ROTEM中A10值是指CT后10 min達(dá)到的振幅，而TEG中沒(méi)有此參數(shù)；TEG中最大振幅MA值(mm)與ROTEM中最大凝塊硬度MCF值(mm)均是指血凝塊的最大強(qiáng)度；TEG中LY30值(%)是達(dá)到MA后30 min發(fā)生的TEG曲線下面積減少百分比，而ROTEM中LI30值(%)是指檢測(cè)到CT后30 min測(cè)量振幅時(shí)的剩余凝塊百分比；TEG中LY60值(%)指達(dá)到MA后60 min發(fā)生的TEG曲線下面積減少百分比，ROTEM則無(wú)該參數(shù)；ROTEM中最大裂解率ML值(%)指測(cè)量期間相對(duì)于MCF達(dá)到的纖維蛋白溶解程度（凝塊硬度損失百分比），而TEG中無(wú)該參數(shù)[21]。一項(xiàng)嚴(yán)重?zé)齻颊吣δ艿难芯繄?bào)道，燒傷后前兩周，凝血酶生成速度和凝血酶峰值隨時(shí)間增加而增加；傷后1周達(dá)到峰值，凝血酶生成測(cè)定和ROTEM均提示患者處于高凝狀態(tài)，但常規(guī)凝血檢測(cè)值仍在正常范圍[22]。TEG和ROTEM用于燒（創(chuàng)）傷患者明顯優(yōu)于常規(guī)觀察指標(biāo)PT和APTT，尤其在圍術(shù)期成分輸血等方面可提供更為精準(zhǔn)的指導(dǎo)意見(jiàn)[23]。由于其價(jià)格較貴，不作為常規(guī)凝血功能篩查指標(biāo)，但在圍術(shù)期患者中的應(yīng)用已作為液體復(fù)蘇和循環(huán)管理不可或缺的檢測(cè)項(xiàng)目。

血小板檢查包括血小板數(shù)量及血小板功能的檢測(cè)，評(píng)估血小板質(zhì)量及數(shù)量。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，燒傷早期循環(huán)中血小板數(shù)量減少，并隨著燒傷時(shí)間進(jìn)程而變化[24]，這與燒傷后血小板活化、聚集及消耗，液體復(fù)蘇致血液稀釋等有關(guān)。Karki等[25]對(duì)157例20%～70%TBSA燒傷患者的研究顯示，61.1%的患者發(fā)展為膿毒癥，其傷后第1、3、7天紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)、血小板計(jì)數(shù)和血小板比容值可預(yù)測(cè)傷后第3天患者病死率及膿毒癥發(fā)生概率。一項(xiàng)590例燒傷面積≥30%TBSA患者120 d隨訪數(shù)據(jù)的回顧研究發(fā)現(xiàn)，死亡者第3天和第7天血小板體積分布寬度(PDW)和PDW/血小板比率顯著高于存活者，是嚴(yán)重?zé)齻颊?20 d病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。對(duì)于既往患有出血性疾病、血小板減少癥、血小板功能減退及需要長(zhǎng)期使用抗血小板藥物來(lái)治療的患者，術(shù)前評(píng)估血小板功能很重要。

3 改善燒（創(chuàng)）傷患者凝血功能的措施

3.1 液體復(fù)蘇中的保護(hù)措施 急性燒傷后患者貧血的病因是多方面的，包括創(chuàng)傷導(dǎo)致的失血、未愈合創(chuàng)面的慢性出血、手術(shù)切除區(qū)域和供皮區(qū)滲血、多次抽血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查、造血功能降低、高代謝反應(yīng)、復(fù)蘇期血液稀釋等，需要通過(guò)補(bǔ)充造血原料或輸血來(lái)維持循環(huán)穩(wěn)定，保護(hù)凝血功能[23]。2019年發(fā)布的歐洲創(chuàng)傷后大出血和凝血障礙管理指南（第5版）建議，對(duì)低血壓的出血性創(chuàng)傷患者使用等滲晶體液（證據(jù)等級(jí)1A級(jí)）、平衡電解質(zhì)溶液，并避免使用氯化鈉溶液（證據(jù)等級(jí)1B級(jí)），考慮到對(duì)止血的不利影響，建議限制膠體液的使用（證據(jù)等級(jí)1C級(jí)）[27]。也有研究報(bào)道，燒傷患者早期應(yīng)用新鮮冰凍血漿進(jìn)行抗休克治療，可明顯降低患者病死率[28]。多項(xiàng)回顧性研究指出，燒傷面積、患者年齡、感染、手術(shù)等均是燒傷后患者輸血的影響因素[4,29]。在比較燒傷患者不同輸血策略的多中心雙盲隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用限制性輸血策略（Hb＜70 g/L）的患者，轉(zhuǎn)歸明顯優(yōu)于自由輸血（Hb＜100 g/L）患者，其術(shù)后肺炎、尿路感染、傷口感染、MODS等事件發(fā)生的概率及病死率有所降低，但在住院時(shí)間、ICU滯留時(shí)間、傷口愈合等方面無(wú)明顯差異[30]。3.2 成分輸血的使用 將全血分離成血液成分制品和血漿蛋白制品，根據(jù)需求輸注相應(yīng)血液制品，這一過(guò)程被稱為成分輸血，其在臨床中的廣泛應(yīng)用明顯提高了輸血效率，節(jié)約了血液資源，減少了輸血相關(guān)不良反應(yīng)。

燒傷患者休克復(fù)蘇期，稀釋性凝血病與消耗性凝血功能障礙均導(dǎo)致凝血因子減少，及時(shí)補(bǔ)充凝血因子至關(guān)重要。一項(xiàng)薈萃分析表明，補(bǔ)充重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）可減少非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期失血，降低輸血需求[31]。在燒傷患者大容量液體復(fù)蘇中，儲(chǔ)存血液的抗凝劑枸櫞酸鹽會(huì)通過(guò)螯合鈣導(dǎo)致嚴(yán)重低鈣血癥，而鈣離子在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。正常輸血誘導(dǎo)的低鈣血癥（Ca2+＜0.9 mmol/L 或血清總Ca2+＜1.87 mmol/L）需及時(shí)補(bǔ)充鈣劑。Wang等[32]在一項(xiàng)關(guān)于583例髖部骨折老年患者的研究中發(fā)現(xiàn)，與正?；颊呦啾龋外}血癥患者總失血量明顯增加，輸血率增高。

燒傷患者血小板減少通常發(fā)生在燒傷后3～5 d。Pidcoke等[33]發(fā)現(xiàn)，燒傷患者存在功能性血小板缺陷。盡管術(shù)前凝血因子Ⅷ水平在正常值高限，手術(shù)過(guò)程中，凝血因子Ⅷ不斷被消耗，血小板計(jì)數(shù)也會(huì)下降。一項(xiàng)針對(duì)100例失血性休克成人創(chuàng)傷患者的臨床隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充精氨酸加壓素可顯著減少創(chuàng)傷后前48 h內(nèi)輸血量，減少深靜脈血栓發(fā)生率，且不增加并發(fā)癥及病死率[34]。

燒傷后患者的纖維蛋白原水平在傷后24 h內(nèi)升高，并高水平持續(xù)數(shù)周[35]。氨甲環(huán)酸(TXA)目前在臨床上廣泛應(yīng)用，它是一種合成的賴氨酸類似物，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原，從而抑制其與纖維蛋白結(jié)合，降低纖維蛋白溶解度，提高血凝塊的耐久性，減少出血[36]。

3.3 體溫管理 在燒（創(chuàng)）傷患者凝血功能保護(hù)方面，體溫管理不容忽視。燒傷手術(shù)中，通常依靠提高手術(shù)室內(nèi)溫度、空氣加熱裝置、加熱墊及靜脈加溫輸液裝置維持患者核心溫度在36～38 ℃。有研究建議，對(duì)手術(shù)時(shí)間30 min以上的患者進(jìn)行主動(dòng)加溫，以預(yù)防圍術(shù)期低體溫的發(fā)生[37]。而大面積燒傷患者，保持術(shù)中穩(wěn)定的體溫較困難，因?yàn)榭諝夂蜏厮h(huán)等裝置效能較差。2018年一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，北美洲98.1%的燒傷中心通過(guò)增加手術(shù)室環(huán)境溫度來(lái)維持患者核心溫度，且環(huán)境溫度的提高也是降低燒傷患者基礎(chǔ)代謝率的有效方法[38]。除以上常規(guī)溫度管理外，F(xiàn)urrer等[39]對(duì)重度燒傷患者使用新型食管換熱管(EHT)有一定臨床效果，當(dāng)使用EHT治療時(shí)，患者體溫以0.07 ℃/min(4.2 ℃/h)速度上升，但接受常規(guī)保溫（包括空氣加熱裝置、加熱輸液和過(guò)熱手術(shù)室）時(shí)，體溫卻以0.03 ℃/min(1.8 ℃/h)的速度喪失。EHT更多的臨床效果尚需進(jìn)一步系統(tǒng)研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，燒（創(chuàng)）傷患者凝血功能受多因素影響，對(duì)其病理生理學(xué)機(jī)制的了解、圍術(shù)期凝血功能的精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)及術(shù)中有效的體溫保護(hù)，是提高燒（創(chuàng)）傷患者救治率、使患者早日康復(fù)的必要措施。