李金秀，夏 天，劉清岳，鄒玉剛

1 聊城市第二人民醫(yī)院 / 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城二院重癥醫(yī)學(xué)科，山東 聊城 252600

2 聊城市第二人民醫(yī)院 / 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城二院藥學(xué)部，山東 聊城 252600

3 聊城市第二人民醫(yī)院 / 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城二院介入科，山東 聊城 252600

近二十余年來，隨著對(duì)猝死和胸痛認(rèn)知的不斷深入，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)部分患者患有急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE），而APE發(fā)生的主要原因是下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）[1-3]。大塊的血栓從下肢深靜脈脫落進(jìn)入體循環(huán)并移行至肺動(dòng)脈系統(tǒng)，阻塞肺動(dòng)脈主干或其主要分支，造成大面積APE，從而引發(fā)胸痛、嚴(yán)重難治性低氧血癥、肺動(dòng)脈高壓甚至猝死[4-5]。因此，DVT越來越受到臨床醫(yī)師和學(xué)術(shù)界的重視。重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）中的患者常發(fā)生下肢DVT[6-8]。由于各醫(yī)療機(jī)構(gòu)ICU收治的患者差異較大，造成研究報(bào)道的ICU患者下肢DVT的發(fā)生率差異也很大[6-10]。臨床研究顯示多種危險(xiǎn)因素與下肢DVT的發(fā)生有關(guān)，如高齡、肥胖、手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)、感染、腫瘤、重要臟器功能障礙、膿毒癥、留置中心靜脈導(dǎo)管等[11-13]。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是ICU的常見急危重癥[14-15]。目前，關(guān)于ARDS患者發(fā)生下肢DVT的研究相對(duì)較少，本研究進(jìn)一步探討ICU住院期間ARDS患者下肢DVT的發(fā)生情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年3月至2022年2月于聊城市第二人民醫(yī)院 / 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城二院住院治療的ARDS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）明確診斷為ARDS；（3）住院期間經(jīng)深靜脈超聲檢查明確診斷或排除下肢DVT。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤；（2）發(fā)生ARDS之前已明確診斷存在下肢DVT；（3）合并風(fēng)濕免疫性疾??；（4）正在接受激素、免疫抑制劑、化療藥物治療；（5）近1周內(nèi)使用靜脈止血藥物；（6）下肢深靜脈受壓迫繼發(fā)DVT；（7）臨床資料不完整。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入88例ARDS患者，按照ICU住院期間是否發(fā)生下肢DVT分為血栓組（n＝29）和對(duì)照組（n＝59）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷與治療指南（2006）》[16]中的相關(guān)內(nèi)容：（1）急性起病；（2）氧合指數(shù)≤200 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）（無論呼氣末正壓水平）；（3）正位X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影；（4）肺動(dòng)脈嵌頓壓≤18 mmHg或無左心房壓力增高的臨床證據(jù)。DVT的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]：深靜脈管腔內(nèi)可見強(qiáng)弱不等的實(shí)性回聲；實(shí)性回聲部位遠(yuǎn)端血管管腔直徑增加，近端無血流信號(hào)；加壓探頭不能使血管管腔變窄或僅部分變窄；部分血栓表現(xiàn)為血流充盈缺損，周邊有縫隙狀血流信號(hào)。

1.3 數(shù)據(jù)收集及觀察指標(biāo)

收集全部患者入住ICU的基本臨床特征，包括年齡、性別、身高、體重、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓、心率；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐、尿素氮、尿酸、血脂、血糖、電解質(zhì)、凝血功能指標(biāo)、D-二聚體、C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血?dú)夥治鼋Y(jié)果；影像學(xué)檢查結(jié)果，包括X線胸片、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）、深靜脈超聲檢查結(jié)果；急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and of chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評(píng)分、序貫性臟器衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分等。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)水平超過正常值上限均提示其水平升高。比較兩組患者的臨床特征，分析ARDS患者ICU住院期間發(fā)生下肢DVT的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多元Logistic回歸模型對(duì)ARDS患者ICU住院期間發(fā)生下肢DVT的影響因素進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征的比較

血栓組患者的年齡、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、纖維蛋白原水平、D-二聚體水平、CRP水平及PCT水平均高于對(duì)照組患者，凝血酶原時(shí)間短于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的性別、BMI、收縮壓、舒張壓、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平、總膽紅素、直接膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、肌酐水平、尿素氮水平、尿酸水平、總膽固醇水平、甘油三酯水平、血糖、鈉含量、鉀含量、凝血酶時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 ARDS患者ICU住院期間發(fā)生下肢DVT影響因素的多因素分析

將ICU住院期間是否發(fā)生下肢DVT作為因變量（賦值：發(fā)生DVT＝1，未發(fā)生DVT＝0），將表1中P＜0.1的因素（年齡、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、肌酐、尿素氮、尿酸、凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、纖維蛋白原、D-二聚體、CRP、PCT）作為自變量納入二元多因素Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，纖維蛋白原和D-二聚體水平升高均是ARDS患者住院期間發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表2）

表1 兩組患者臨床特征的比較（±s）

表1 兩組患者臨床特征的比較（±s）

縮略語：1 mmHg＝0.133 kPa

因素 血栓組（n＝29） 對(duì)照組（n=59） t/χ2值 P值年齡（歲，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 58.3±7.6 54.7±6.1 2.396 0.019性別[n（%）]0.159 0.690男性 18（62.1） 34（57.6）女性 11（37.9） 25（42.4）APACHE Ⅱ評(píng)分（images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 25.2±4.6 23.1±4.2 2.136 0.036 SOFA評(píng)分（images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 13.1±3.8 11.3±3.5 2.204 0.030 BMI（kg/m2，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 23.6±2.5 23.4±2.1 0.394 0.695收縮壓（mmHg，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 110.3±8.4 111.5±7.6 0.672 0.503舒張壓（mmHg，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 65.7±5.9 66.4±5.3 0.561 0.576心率（次/分鐘，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 91.8±10.7 90.2±8.8 0.746 0.458白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 11.5±2.3 11.1±1.7 0.921 0.360中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 8.4±1.9 8.0±1.5 1.075 0.286血紅蛋白（g/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 133.9±5.6 135.3±5.2 1.157 0.250血小板計(jì)數(shù)（×109/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 186.2±27.1 194.7±28.9 1.323 0.189谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 37.4±6.2 35.8±5.5 1.230 0.222谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 34.6±5.8 33.7±5.4 0.717 0.475總膽紅素（μmol/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 16.9±2.4 16.1±2.1 1.602 0.113直接膽紅素（μmol/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 6.7±1.2 6.3±1.0 1.650 0.103肌酐（μmol/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 90.3±14.3 84.5±13.6 1.849 0.068尿素氮（mmol/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 8.1±1.5 7.6±1.2 1.689 0.095尿酸（μmol/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 309.5±41.8 284.6±35.1 1.756 0.083總膽固醇（mmol/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 4.3±0.9 4.7±0.8 1.586 0.116甘油三酯（mmol/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 1.9±0.4 2.0±0.3 1.313 0.193血糖（mmol/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 5.8±0.5 5.9±0.4 1.013 0.314鈉（mmol/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 143.8±10.5 144.9±10.3 0.468 0.641鉀（mmol/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 4.3±0.4 4.4±0.3 1.313 0.193凝血酶原時(shí)間（s，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 14.9±1.3 15.6±1.4 2.256 0.027凝血酶時(shí)間（s，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 22.5±2.6 21.7±2.3 1.469 0.146活化部分凝血活酶時(shí)間（s，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 36.1±5.2 37.4±5.3 1.088 0.280國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 1.2±0.3 1.3±0.2 1.859 0.067纖維蛋白原（g/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 1.3±0.5 1.0±0.4 3.040 0.003 D-二聚體（mg/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 0.6±0.2 0.4±0.1 6.272 ＜0.01 CRP（mg/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 11.7±3.8 10.2±2.6 2.173 0.033 PCT（μg/L，images/BZ_10_1834_2948_1859_2992.png±s） 2.9±0.9 2.5±0.8 2.115 0.037

表2 88例ARDS患者ICU住院期間發(fā)生下肢DVT影響因素的多因素分析

3 討論

本研究對(duì)ARDS患者住院期間發(fā)生下肢DVT的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了單中心回顧性分析，結(jié)果顯示，88例ARDS患者住院期間下肢DVT的發(fā)生率達(dá)33.0%，雖然兩組患者的諸多臨床特征存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，僅纖維蛋白原和D-二聚體水平升高可預(yù)測(cè)ARDS患者住院期間發(fā)生下肢DVT的風(fēng)險(xiǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，ICU中患者下肢DVT的發(fā)生率較高（15%～50%）[18]，即使通過規(guī)范的藥物進(jìn)行預(yù)防，下肢DVT的發(fā)生率仍為3.5%～15.0%[10,19]。然而，由于多種原因，ICU中接受預(yù)防性抗凝治療患者的下肢DVT發(fā)生率較低。蔣國云等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，131例重癥患者中僅34例患者接受了預(yù)防性抗凝治療，ICU中下肢DVT的發(fā)生率達(dá)38.5%。由于本研究的目的是對(duì)ICU患者的基本臨床特征進(jìn)行研究，旨在探討ARDS患者住院期間發(fā)生下肢DVT的基線水平相關(guān)危險(xiǎn)因素，從而為入住ICU時(shí)識(shí)別高危患者并后續(xù)給予針對(duì)性治療提供依據(jù)，因此，未對(duì)患者住院期間是否進(jìn)行了預(yù)防性抗凝治療進(jìn)行分析。事實(shí)上，ICU患者使用預(yù)防性抗凝治療需要充分的考慮。由于部分重癥患者存在較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，而針對(duì)下肢DVT預(yù)防性抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益比如何，目前尚無相關(guān)的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此，目前主要是評(píng)估患者發(fā)生下肢DVT的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)慎重選擇預(yù)防性抗凝治療。

ARDS是綜合ICU或呼吸科等?？艻CU中的常見并發(fā)癥，通常由感染、創(chuàng)傷等多種因素引起，繼而爆發(fā)全身炎性反應(yīng)，在此過程中，患者的凝血和纖溶功能發(fā)生顯著改變[20]。早期階段，促凝血機(jī)制的活性增強(qiáng)，逐漸發(fā)展可導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)功能障礙和纖維蛋白沉著增加[21-22]。同時(shí)，此類患者由于呼吸功能嚴(yán)重受損，長(zhǎng)時(shí)間臥床，肢體缺乏主動(dòng)活動(dòng)，肌肉張力下降，多種原因造成靜脈回流速度下降，若合并胸腔壓力增加（如呼吸機(jī)運(yùn)行），則靜脈回流進(jìn)一步受限[23]，這些因素綜合作用會(huì)導(dǎo)致下肢DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[24]。然而大部分ARDS患者可能均存在上述因素，如何進(jìn)一步識(shí)別高危患者是目前臨床實(shí)踐中應(yīng)重視的問題。本研究發(fā)現(xiàn)，患者住ICU時(shí)的基線纖維蛋白原和D-二聚體水平均升高，獨(dú)立于其他因素，可預(yù)測(cè)患者住ICU期間發(fā)生下肢DVT的風(fēng)險(xiǎn)。纖維蛋白原和D-二聚體的水平升高均提示存在血栓形成的病理生理過程[24]，而住ICU時(shí)可能正處于血栓尚未形成的初始階段，此時(shí)對(duì)肢體靜脈回流的影響尚不明顯，超聲檢查也無法發(fā)現(xiàn)。因此，纖維蛋白原和D-二聚體水平的升高提示患者體內(nèi)凝血功能占據(jù)優(yōu)勢(shì)，在血液流動(dòng)緩慢的下肢深靜脈，血栓可能正在逐漸形成，對(duì)于此類患者，若無明顯的出血或大出血風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮使用低分子量肝素或新型口服抗凝藥物利伐沙班等進(jìn)行預(yù)防性治療，減少下肢DVT的形成，從而減少肺栓塞的發(fā)生。本研究中，之所以其他因素未顯示出對(duì)下肢DVT的預(yù)測(cè)價(jià)值，可能與這些因素存在于大部分ARDS患者有關(guān)。

本研究存在一定的不足：（1）屬于回顧性研究，很多患者的臨床資料缺失而未被納入分析；（2）屬于單中心研究，收治的患者可能與其他中心存在一定的差異；（3）樣本量較小，造成本研究的病例選擇可能存在一定的偏倚；（4）未分析住院期間的治療方案對(duì)DVT形成的影響。期待今后開展多中心、前瞻性研究，針對(duì)住院期間發(fā)生下肢DVT的高危ARDS患者采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，設(shè)計(jì)、增加更多與DVT相關(guān)的因素，前瞻性地觀察與ARDS患者住院期間發(fā)生DVT的相關(guān)危險(xiǎn)因素以及預(yù)防性抗凝治療的療效、安全性。纖維蛋白原和D-二聚體水平升高均是ARDS患者住院期間發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，ARDS患者的基線纖維蛋白原和D-二聚體水平可以預(yù)測(cè)住院期間發(fā)生下肢DVT的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)醫(yī)師應(yīng)重視住院期間下肢DVT高危患者的早期識(shí)別及干預(yù)，以避免下肢DVT對(duì)患者的生活質(zhì)量造成不良影響。