韓佩桐，張 琳，李春珍，習(xí)曉紅，崔潔媛，袁曉穎，郭敬肖，耿建磊

1 河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科，河北 石家莊 050000

2 石家莊市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050000

3 河北省兒童醫(yī)院普外科，河北 石家莊 050000

原發(fā)性腎病綜合征是發(fā)病率較高的一種兒童腎臟疾病，具體病因尚不明確，遺傳易感性、免疫功能等多種因素均可能與其發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，其對兒童健康造成的影響值得關(guān)注[1-4]。除感染之外，血栓栓塞被普遍認(rèn)為是對腎病綜合征患兒生命安全威脅最大的并發(fā)癥，盡早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)具有極其關(guān)鍵的意義[5]。腎病綜合征誘發(fā)血栓栓塞的速度、發(fā)生部位及患兒個(gè)體的代償能力均存在巨大差異，患兒的臨床表現(xiàn)也具有明顯的差別[6]。癥狀較為輕微的患兒可能不會(huì)出現(xiàn)明顯的不適感及陽性體征，但癥狀較為嚴(yán)重的患兒可出現(xiàn)突發(fā)性的呼吸困難、抽搐、暈厥、休克、肢體缺血性壞死甚至死亡等。因此，早期對血栓栓塞實(shí)施診斷及干預(yù)對于改善腎病綜合征患兒的預(yù)后具有重要的意義[7-8]。本研究對兒童原發(fā)性腎病綜合征并發(fā)血栓栓塞的危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2021年12月河北省兒童醫(yī)院收治的原發(fā)性腎病綜合征患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為原發(fā)性腎病綜合征[9]；年齡大于3個(gè)月且低于14周歲，無性別限制；首次出現(xiàn)血栓栓塞，依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)等結(jié)果[10]確診或排除；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性腎病綜合征或繼發(fā)性腎病綜合征；合并重要臟器或系統(tǒng)的功能障礙、缺陷。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入126例原發(fā)性腎病綜合征患兒，依據(jù)是否并發(fā)血栓栓塞將患兒分為病例組（n＝17，并發(fā)血栓栓塞）和對照組（n＝109，未并發(fā)血栓栓塞）。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集

通過病歷管理系統(tǒng)調(diào)查患兒相關(guān)信息，包括年齡、性別、感染情況、利尿劑使用情況、水腫程度（出現(xiàn)體腔積液為重度水腫，其余均為輕度水腫）[11]及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、血清補(bǔ)體C3、血清總蛋白、血清白蛋白、血清尿素氮、血漿纖維蛋白原、血清D-二聚體、血清抗凝血酶Ⅲ、24 h尿蛋白、血清肌酐]、血栓栓塞發(fā)生情況等，并與患兒家屬通過電話聯(lián)系的方式核對系統(tǒng)內(nèi)記錄不夠清晰的信息，從而保證信息的準(zhǔn)確性。

1.2.2 數(shù)據(jù)質(zhì)量控制

全部數(shù)據(jù)獲取之后采用雙人雙錄入的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)核對，隨機(jī)抽取其中的15%進(jìn)行數(shù)據(jù)復(fù)核，經(jīng)核查無誤后使用。在數(shù)據(jù)分析過程中，隱藏患兒的姓名、聯(lián)系方式、居住地址等可能暴露個(gè)人隱私的信息。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察原發(fā)性腎病綜合征患兒的血栓栓塞部位分布情況，分析兒童原發(fā)性腎病綜合征并發(fā)血栓栓塞的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸模型分析兒童原發(fā)性腎病綜合征并發(fā)血栓栓塞的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血栓栓塞發(fā)生情況

病例組中，每例患兒僅身體1個(gè)部位出現(xiàn)血栓栓塞。在出現(xiàn)血栓栓塞的部位分布中，以陰囊栓塞的患兒比例最高，占35.29%（6/17）。病例組患兒于腎病綜合征發(fā)病后7 d～1年內(nèi)出現(xiàn)血栓栓塞，其中，發(fā)病1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血栓栓塞的患兒3例，發(fā)病1～6個(gè)月出現(xiàn)血栓栓塞的患兒4例，發(fā)病6個(gè)月～1年出現(xiàn)血栓栓塞的患兒10例。（表1）

表1 17例原發(fā)性腎病綜合征患兒的血栓栓塞部位分布情況

2.2 兒童原發(fā)性腎病綜合征并發(fā)血栓栓塞影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組患兒的利尿劑使用情況、水腫程度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清IgG水平、血清補(bǔ)體C3水平、血清總蛋白水平、血清白蛋白水平、血清尿素氮水平、血漿纖維蛋白原水平、血清D-二聚體水平、血清抗凝血酶Ⅲ水平、24 h尿蛋白水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒的年齡、性別、血清肌酐水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兒童原發(fā)性腎病綜合征并發(fā)血栓栓塞影響因素的單因素分析

2.3 兒童原發(fā)性腎病綜合征并發(fā)血栓栓塞影響因素的多因素分析

將是否并發(fā)血栓栓塞作為因變量（未并發(fā)血栓栓塞＝0，并發(fā)血栓栓塞＝1），將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量納入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，血清D-二聚體水平升高、24 h尿蛋白水平升高均是原發(fā)性腎病綜合征患兒并發(fā)血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表3）

表3 126例兒童原發(fā)性腎病綜合征并發(fā)血栓栓塞影響因素的多因素分析

3 討論

血栓是指處于流動(dòng)狀態(tài)的血液在血管或者心腔內(nèi)出現(xiàn)凝固，形成血凝塊之后將管腔阻塞，導(dǎo)致血流量降低甚至完全閉塞的一類病理反應(yīng)[12]。人體的栓塞通常是指血栓栓塞，即已經(jīng)成形的血栓脫落后隨著血流方向堵塞體內(nèi)重要臟器、血管的綜合征[13]。腎病綜合征患者體內(nèi)的血液通常處于高凝狀態(tài)，這也是若干因素共同作用的結(jié)果。既往研究指出，血脂水平異常升高、血小板數(shù)量增加、血小板功能亢進(jìn)、血液濃縮、低蛋白血癥、纖溶系統(tǒng)紊亂、凝血系統(tǒng)紊亂等均與腎病綜合征患兒體內(nèi)的血液高凝狀態(tài)有關(guān)[14-16]。漿膜腔積液可以反映人體內(nèi)水鈉潴留的嚴(yán)重程度，使用糖皮質(zhì)激素與利尿劑又會(huì)加劇腎病綜合征患兒體內(nèi)血液的高凝程度。本研究的單因素分析結(jié)果顯示，感染、使用利尿劑等多種因素均可能是原發(fā)性腎病綜合征患兒出現(xiàn)血栓栓塞的影響因素。原發(fā)性腎病綜合征患兒的尿液中丟失了一定數(shù)量的IgG、抗凝血酶Ⅲ等，導(dǎo)致容易發(fā)生感染，而感染后白細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)明顯增高，從而誘發(fā)栓塞。水腫程度的加劇導(dǎo)致血管腔內(nèi)的血流速度放緩，凝血功能亢進(jìn)，D-二聚體水平及血漿纖維蛋白原水平均升高，抗凝血酶Ⅲ水平降低，促進(jìn)血液高凝狀態(tài)進(jìn)展。原發(fā)性腎病綜合征患兒血清尿素氮水平升高可能與腎單位內(nèi)出現(xiàn)栓塞后導(dǎo)致腎小球?yàn)V過功能不足有關(guān)。尿蛋白的超量丟失也是導(dǎo)致機(jī)體纖溶系統(tǒng)紊亂及凝血系統(tǒng)失衡的根本原因之一[17-19]。反之，上述多種因素綜合作用亦可能導(dǎo)致原發(fā)性腎病綜合征患兒出現(xiàn)血栓栓塞。

目前尚缺乏原發(fā)性腎病綜合征患兒血栓栓塞發(fā)生部位分布情況的相關(guān)國內(nèi)報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，血栓栓塞的發(fā)生率為13.49%，國外研究結(jié)果顯示，原發(fā)性腎病綜合征患兒血栓栓塞的發(fā)生率為1.8%～6.6%[5,13]，可見本研究所獲得的血栓栓塞發(fā)生率相對較高，可能是由于本研究納入的樣本量較小。目前關(guān)于腎病綜合征并發(fā)血栓栓塞的報(bào)道較為少見，若出現(xiàn)血栓栓塞后未及時(shí)處理，則會(huì)誘發(fā)局部組織的缺血、壞死甚至死亡等一系列的嚴(yán)重后果。本研究中，1例患兒因發(fā)生肺栓塞而最終死亡，由此可顯現(xiàn)出原發(fā)性腎病綜合征患兒并發(fā)血栓栓塞的嚴(yán)重后果，臨床中需給予充分的重視。

本研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平和24 h尿蛋白水平是原發(fā)性腎病綜合征患兒并發(fā)血栓栓塞的獨(dú)立影響因素。24 h尿蛋白水平升高意味著大量的蛋白會(huì)隨著尿液排出體外，致使體內(nèi)血清白蛋白水平下降，血漿膠體滲透壓降低，有效循環(huán)血量不足，出現(xiàn)血液濃縮及血流速度緩慢，容易發(fā)生血栓栓塞。在大量蛋白隨著尿液排出的同時(shí)，人體內(nèi)同時(shí)伴有小分子抗凝物質(zhì)的丟失速度超過機(jī)體的合成速度，如凝血因子Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ，凝血酶原，抗凝血酶Ⅲ等，同時(shí)還有部分大分子蛋白質(zhì)由于分子量較大而難以從尿液排出，而體內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)合成量超過丟失量，大分子蛋白質(zhì)的含量增加而激活了凝血系統(tǒng)，促進(jìn)了血栓栓塞的發(fā)生，其中較為典型的大分子蛋白質(zhì)包括凝血因子Ⅴ、Ⅷ，纖維蛋白原，血管性血友病因子，α巨球蛋白等。原發(fā)性腎病綜合征患兒體內(nèi)凝血系統(tǒng)各個(gè)環(huán)節(jié)的變化存在較大的差異，但總體上凝血系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，兒童的肝臟可以代償性地合成較多的凝血因子，這也促進(jìn)了患兒體內(nèi)血液高凝狀態(tài)的形成[20]。

凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間等較為傳統(tǒng)的凝血功能指標(biāo)對于病變早期患者凝血狀態(tài)的診斷靈敏度低。研究發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征活動(dòng)期內(nèi)的D-二聚體水平升高可以較為靈敏地反映患兒體內(nèi)的血液高凝狀態(tài)及繼發(fā)性血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。有研究指出，D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ、血管性血友病因子這3種指標(biāo)可以從不同的角度反映腎病綜合征患兒的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[22]。然而，在臨床實(shí)際操作過程中，可以對血管性血友病因子進(jìn)行檢測的醫(yī)院并不多，而D-二聚體和纖維蛋白原的檢測方法相對簡單，靈敏度高，大部分醫(yī)院均可以完成。纖維蛋白原屬于人體血漿中含量較高且分子量最大的重要凝血因子，血漿纖維蛋白原水平升高會(huì)提高血漿黏度，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的切變應(yīng)力，中和游離纖溶酶原等，從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下形成的一種特異性降解產(chǎn)物，人體內(nèi)發(fā)生纖溶亢進(jìn)或者形成血栓時(shí)，D-二聚體含量會(huì)明顯增加，該指標(biāo)可以作為體內(nèi)血栓形成的重要標(biāo)志物。因此，D-二聚體水平和24 h尿蛋白水平較高的原發(fā)性腎病綜合征患兒發(fā)生血栓栓塞的可能性更高。

綜上所述，原發(fā)性腎病綜合征患兒存在并發(fā)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，D-二聚體水平和24 h尿蛋白水平是該類患兒出現(xiàn)血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床中需對這些具有指示意義的指標(biāo)給予高度關(guān)注，及時(shí)給予干預(yù)。