張美妮 李敏 薛佳婧 楊謙 王濤

急性缺血性腦卒中(AIS)是我國(guó)人群過早死亡、疾病負(fù)擔(dān)及成人致殘的主要原因[1]。卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是腦卒中后常見的并發(fā)癥[2]，特指腦卒中后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的各種類型及程度達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一組綜合征[3]；包括PSCI在內(nèi)的血管性癡呆是繼AD后引起認(rèn)知下降的第二大最常見原因[4]。然而，目前PSCI診斷主要依賴于臨床癥狀及神經(jīng)心理評(píng)分，缺乏早期血液學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，且無有效治療措施，臨床仍以早期防治為主。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是血管特異性炎癥標(biāo)志物，被用于預(yù)測(cè)腦卒中等心腦血管疾病，其與病情及認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)[5]。β2-微球蛋白(β2-MG)常用作早期腎功能受損的檢測(cè)標(biāo)志物[6]，近年研究發(fā)現(xiàn)其可調(diào)控大腦發(fā)育、突觸可塑性和神經(jīng)再生行為，負(fù)調(diào)節(jié)認(rèn)知功能[7]。本研究通過分析陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的AIS病人臨床資料， 旨在探討PSCI高危因素及血清β2-MG聯(lián)合Lp-PLA2檢測(cè)對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為PSCI的早期診斷及預(yù)防提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2019年5月至2020年3月陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的符合納排標(biāo)準(zhǔn)的AIS病人。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)年齡65～80歲；(3)發(fā)病時(shí)間距入院時(shí)間<2周；(4)頭顱CT或MRI顯示的病灶部位與新發(fā)的神經(jīng)損害癥狀符合；(5)入院時(shí)NIHSS評(píng)分<20分；(6)家屬、病人知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)AIS發(fā)病前已診斷為認(rèn)知障礙；(2)入組前存在腎功能受損者；(3)存在其他可能引起認(rèn)知下降的疾病(如甲狀腺功能減低、帕金森病、癲癇、嚴(yán)重肝功能障礙、獲得性免疫缺陷綜合征、梅毒等)；(4)有多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等血液系統(tǒng)惡性腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病病人；(5)既往有抑郁、焦慮等精神病史者；(6)不能配合認(rèn)知測(cè)試，如失語、失明、聽力損失等；(7)嚴(yán)重心肺功能衰竭者等。

1.3 認(rèn)知障礙 評(píng)估及分組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)卒中后認(rèn)知障礙防治研究專家共識(shí)》，采用MoCA量表-中文版評(píng)估AIS后3個(gè)月的認(rèn)知功能，認(rèn)知評(píng)分的分界點(diǎn)為26分，MoCA評(píng)分<26的病人納入PSCI組，MoCA評(píng)分≥26的病人納入認(rèn)知功能正常(PSNCI)組[9]。

1.4 研究方法 收集入組病人的一般資料，如年齡、性別、教育年限、吸煙、飲酒等；其他心血管風(fēng)險(xiǎn)高危因素如高血壓、卒中、糖尿病及冠心病史等；入院后次日生化檢查結(jié)果，如TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、UA、肌酐(Cr)、β2-MG、Lp-PLA2 等；入院時(shí)NIHSS評(píng)分。

根據(jù)陜西省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科標(biāo)準(zhǔn)及儀器制造商測(cè)量裝置，使用放射免疫法檢測(cè)β2-MG，正常水平為<3.04 mg/L，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定Lp-PLA2，正常范圍為 0～175 ng/mL。

納入病人均根據(jù)指南給予AIS的標(biāo)準(zhǔn)治療，發(fā)病后3個(gè)月復(fù)診或借助移動(dòng)設(shè)備遠(yuǎn)程隨訪，采用MoCA量表評(píng)估認(rèn)知功能。

2 結(jié)果

2.1 3個(gè)月時(shí)PSCI發(fā)生情況 共納入AIS病人102例，在AIS發(fā)病后3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)PSCI者55例，發(fā)生率為53.9%。

2.2 2組一般資料比較 PSCI組年齡、合并高血壓比例高于PSNCI組，受教育時(shí)長(zhǎng)≥12年病人的比例低于PSNCI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組性別、吸煙、飲酒、糖尿病史、冠心病史、卒中史及NIHSS評(píng)分等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表 1。

2.3 2組血液標(biāo)志物水平比較 與PSNCI組相比，PSCI組病人血清β2-MG及Lp-PLA2水平較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、UA、Cr等生化指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4 PSCI的危險(xiǎn)因素分析 以AIS后3個(gè)月是否發(fā)生PSCI為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量(年齡、高血壓病史、教育年限、β2-MG、Lp-PLA2)納入多因素 Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，血清β2-MG及Lp-PLA2仍是PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 PSCI的多因素Logistic回歸分析

2.5β2-MG及Lp-PLA2的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析表明，β2-MG聯(lián)合Lp-PLA2預(yù)測(cè)PSCI的靈敏度及特異度均高于β2-MG、Lp-PLA2單獨(dú)檢測(cè)，β2-MG、Lp-PLA2預(yù)測(cè)PSCI的最佳截?cái)嘀捣謩e為2.295 mg/L、164.45 ng/mL。見表4。

表4 血清β2-MG、Lp-PLA2及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)PSCI的效能

3 討論

PSCI不僅影響病人神經(jīng)功能康復(fù)，降低生活質(zhì)量及生存時(shí)間，且病人及家庭的心理和經(jīng)濟(jì)同樣不堪重負(fù)。但因其與卒中發(fā)病的特定關(guān)系，PSCI可能會(huì)隨AIS早期對(duì)其高危因素如高血壓、血管硬化等干預(yù)，而取得良好治療結(jié)局[10]。血清學(xué)標(biāo)志物作為一種可能出現(xiàn)變化早于臨床癥狀的檢測(cè)手段，有助于疾病預(yù)測(cè)及早期診斷。

本研究顯示，年齡、教育程度和高血壓病史是PSCI高危因素，PSCI組血清β2-MG、Lp-PLA2水平高于PSNCI組。且校正年齡、教育年限、高血壓病史等因素后，多因素Logistic回歸分析顯示AIS后高水平β2-MG、Lp-PLA2仍與3個(gè)月時(shí)PSCI發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。既往有研究認(rèn)為，有血管風(fēng)險(xiǎn)因素(糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒)者更易發(fā)生PSCI[11-12]，在本研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)此類因素與PSCI之間有明顯關(guān)系。可能因?yàn)闃颖玖考半S訪時(shí)間有限，不足以觀察到其對(duì)PSCI發(fā)生的影響。

β2-MG廣泛存在于幾乎所有有核細(xì)胞，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生的潛在作用，而持續(xù)的炎癥反應(yīng)加劇了動(dòng)脈粥樣硬化，從而加重腦功能的損傷[13]；此外，研究顯示：β2-MG是一種循環(huán)促衰因子，在老年人群血液中升高，負(fù)調(diào)節(jié)認(rèn)知功能[7]。先前有研究報(bào)道，血清β2-MG與慢性腎臟病透析者認(rèn)知障礙密切相關(guān)[14]，在人類免疫缺陷病毒相關(guān)性癡呆、AD病人的腦脊液中，β2-MG亦有升高。本研究發(fā)現(xiàn)，PSCI組血清β2-MG水平高于PSNCI組，其預(yù)測(cè)PSCI的靈敏度及特異度均>70%，證明AIS后血清β2-MG水平升高是PSCI的危險(xiǎn)因素，可作為PSCI的預(yù)測(cè)因子。Hu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，AIS發(fā)病后3個(gè)月改良Rankin量表評(píng)分與血清β2-MG水平呈正相關(guān)， 雖然該研究沒有以認(rèn)知功能作為主要研究結(jié)果，但證實(shí)了血清β2-MG水平是卒中預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。上述研究均證明，較高的血清β2-MG與認(rèn)知障礙相關(guān)，推測(cè)β2-MG可能在PSCI的病理過程中有重要作用，可能與其影響大腦發(fā)育、突觸可塑性和神經(jīng)再生行為有關(guān)，具體機(jī)制需進(jìn)一步探究。

有研究發(fā)現(xiàn)，血管的慢性炎性反應(yīng)參與了認(rèn)知功能損害過程[16]。張錢林等[17]發(fā)現(xiàn)血清Lp-PLA2水平愈高，腦血管意外后PSCI的風(fēng)險(xiǎn)愈大，且Lp-PLA2升高水平與認(rèn)知受損的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究顯示PSCI組血清Lp-PLA2水平明顯高于PSNCI組，血清Lp-PLA2是PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究亦存在一定局限和不足。首先，研究病例來源于陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科單中心，納入樣本量偏小，結(jié)果的穩(wěn)定性尚需更大樣本量加以證實(shí)。其次，血清β2-MG及Lp-PLA2等相關(guān)指標(biāo)僅在缺血性卒中急性期測(cè)量1次，未動(dòng)態(tài)觀察其與PSCI的關(guān)系。第三，未探討卒中后β2-MG及Lp-PLA2水平升高與PSCI發(fā)生的病理機(jī)制。后期需在多中心、長(zhǎng)時(shí)間隨訪、大樣本及前瞻性隊(duì)列研究中進(jìn)一步探究。