文圖/《中國當代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

2021年12月15日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院（簡稱“武漢協(xié)和醫(yī)院”）的醫(yī)務(wù)人員為68 歲的吾先生精心準備了一個慶?！爸厣钡案猓８Ｋ樌祻?fù)，并希望這位騎友今后能繼續(xù)騎行，飽覽祖國大好河山。吾先生是武漢協(xié)和醫(yī)院血液科團隊成功完成嵌合抗原受體T 細胞免疫療法（CAR-T）治療的第300 例難治復(fù)發(fā)性血液腫瘤患者，經(jīng)過3 個月的治療，吾先生體內(nèi)腫瘤已完全緩解。

中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會候任主任委員、武漢協(xié)和醫(yī)院院長胡豫教授介紹，淋巴瘤在惡性血液病中發(fā)病率位居首位，CAR-T 療法是當前最前沿的血液腫瘤治療技術(shù)之一。目前，武漢協(xié)和醫(yī)院已完成300 例包括淋巴瘤在內(nèi)的多種難治復(fù)發(fā)性惡性血液腫瘤的CAR-T治療，總體緩解率達到89.92%，其中最長無瘤生存時間已超過5年，達到國際先進水平，這也標志著武漢協(xié)和醫(yī)院治療血液惡性腫瘤的水平和數(shù)量實現(xiàn)了與世界的并跑。

CAR-T 治療獲新生

吾先生是一位騎行愛好者，9年前他辭去了所有工作開啟了自己的騎行生涯，從黑龍江北極村騎至福建廈門，足跡遍布全國，“飄零海角悟平生”的經(jīng)歷本應(yīng)成為他人生的主旋律。2017年3月，剛結(jié)束一段騎行的吾先生突然出現(xiàn)反復(fù)低燒，在當?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)白細胞明顯升高，但常規(guī)抗感染治療無效。吾先生輾轉(zhuǎn)求醫(yī)來到武漢協(xié)和醫(yī)院血液科，經(jīng)過一套完整細致的檢查后他被告知其白血病分型為套細胞淋巴瘤，一種幾萬人中才會發(fā)生一例的侵襲性淋巴瘤，如果按照疾病發(fā)展進程吾先生最多還有5年的生存時間。

胡豫教授團隊查房

確診后吾先生開始用化療治療淋巴瘤，但不久疾病復(fù)發(fā)。從2018年12月到2021年9月，吾先生在化療治療過程中反復(fù)出現(xiàn)耐藥，還曾一度出現(xiàn)行為、意識混亂，肚子也逐漸脹大，下肢水腫愈發(fā)嚴重，曾經(jīng)強壯的體格日漸消瘦?！? 萬多一支的頂級化療藥都用了，非常難受，也沒有效果?！蔽嵯壬f。在老伴和兒子的鼓勵下，吾先生堅持沒有不放棄，當咨詢到武漢協(xié)和醫(yī)院胡豫教授、梅恒教授專家團隊近年成功實施了多例CAR-T 細胞免疫療法治療血液惡性腫瘤病例時，他們決定試一試。

高齡晚期患者、多藥耐藥、腫瘤負荷極高、合并消化道出血、大量腹水等，每一種情況都可能導(dǎo)致CAR-T 治療前功盡棄。根據(jù)吾先生的病情，在CAR-T 治療團隊負責(zé)人胡豫教授的指導(dǎo)下，血液科梅恒教授及其團隊分析篩選出了最適合患者的CAR-T 細胞治療藥物。專家團隊為吾先生設(shè)計了精準的診療計劃，2021年9月中旬開始單個核細胞采集，隨后進行CAR-T 細胞治療前的預(yù)處理即清除淋巴細胞，接著進行CAR-T 細胞回輸，整個診療過程都在血液科醫(yī)護團隊的嚴密監(jiān)測和細致管理下進行。預(yù)處理結(jié)束后的10月25日凌晨，吾先生突發(fā)消化道出血，血液科團隊迅速分析病情并有效地采取了針對性措施，使患者安全度過這個階段。

“時間就是生命，患者的窗口期只有3～5 d，否則將錯過最佳治療時機。”梅恒教授介紹說。2021年11月5日，團隊抓住稍縱即逝的時間窗，將最適合吾先生的CAR-T細胞治療藥物成功從他的右手臂靜脈緩緩回輸注到他體內(nèi)，過程一切平穩(wěn)順利。在科學(xué)細致的監(jiān)護管理下，14 d 后吾先生原先鵪鶉蛋大小的左側(cè)頸部淋巴結(jié)逐漸無法觸摸到，下降的雙耳聽力也逐漸恢復(fù)，腹水每日引流量逐漸減少，病情開始平穩(wěn)好轉(zhuǎn)。到12月10日，CAR-T 細胞治療回輸?shù)牡?8 天，患者體內(nèi)腫瘤已完全緩解。從腹大如籮、生命垂危到體態(tài)恢復(fù)、行走自如，經(jīng)過近三個月的CAR-T 治療，68 歲的吾先生宛若新生。12月15日，即將出院的他說，自己除了身體消瘦，體力還在恢復(fù)中外，其他與正常人無異。

CAR-T 主要針對血液腫瘤

胡豫教授介紹說，血液腫瘤嚴重危害人類健康，新發(fā)血液惡性腫瘤占新發(fā)癌癥的6.6%，新發(fā)血液惡性腫瘤死亡率占7.1%。目前，針對復(fù)發(fā)難治性血液腫瘤治療有化療、造血干細胞移植等多種治療方法，不同療法各有優(yōu)劣，化療耐藥率較高，造血干細胞移植存在供者及并發(fā)癥風(fēng)險，免疫治療更佳精準高效。近年來，細胞免疫治療發(fā)展迅速，特別是CAR-T 在治療血液腫瘤方面顯示出了令人鼓舞的效果，全球首例接受CAR-T 治療的白血病患者，已實現(xiàn)9年無瘤生存，武漢協(xié)和醫(yī)院接受CAR-T 治療患者最長無病生存期，已經(jīng)超過56 個月。

胡豫教授介紹，CAR-T 細胞指的是通過將識別腫瘤相關(guān)抗原（TAA） 的單鏈抗體和胞內(nèi)信號域“免疫受體酪氨酸活化基序”在體外進行基因重組，生成重組質(zhì)粒，再在體外通過轉(zhuǎn)染技術(shù)轉(zhuǎn)染到患者的T 細胞，使患者T 細胞表達腫瘤抗原受體，轉(zhuǎn)染后經(jīng)過純化和大規(guī)模擴增后的T 細胞，稱之為CAR-T 細胞。胡豫教授形象通俗地解釋道，吾先生所患的淋巴瘤是一種惡性血液腫瘤，腫瘤細胞大量增殖不但與正常細胞搶奪“生存”資源，同時又十分“狡猾”地躲過了體內(nèi)免疫系統(tǒng)的“監(jiān)視”。CAR-T細胞免疫治療就是通過采集患者體內(nèi)的T 淋巴細胞，在體外給T 細胞裝配上能夠識別和打擊腫瘤細胞的結(jié)構(gòu)，相當于給T 細胞裝上了“翅膀”和“GPS”，然后將CAR-T 細胞回輸至腫瘤患者體內(nèi)后，CAR-T 細胞作為免疫系統(tǒng)的“特種兵” 發(fā)揮精準和強力攻擊殺滅腫瘤的作用。

胡豫教授介紹，患者回輸CAR-T 細胞后，體內(nèi)癌細胞理論上將在一定周期內(nèi)被清除掉，但是CAR-T 細胞治療目前主要是針對血液腫瘤，包括急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病等，對于實體瘤的療效尚在研究之中。

CAR-T 治療急性淋巴細胞白血病的共刺激域以4-1BB 為主，靶點以CD19 為主，優(yōu)點是完全緩解率高，可達到70%～90%。主要的不良反應(yīng)是細胞因子釋放綜合征（CRS）、ICANS，這些不良反應(yīng)多為可控，治療過程中仍需盡量避免。此外，急性淋巴細胞白血病治療完全緩解后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險，部分需要橋接移植。CAR-T 治療淋巴瘤三大臨床試驗都是以共刺激域4-1BB 為主，靶點均為CD19，目前，CAR-T 治療淋巴瘤的重度CRS 發(fā)生率較低，神經(jīng)毒性仍需盡量控制，總體緩解率有待進一步提高。CAR-T 治療多發(fā)性骨髓瘤的靶點以BCMA 為主，其他靶點也處于臨床前實驗或臨床試驗探索中。CAR-T 治療多發(fā)性骨髓瘤總體有效率較高，治療中CRS、NT發(fā)生率仍需進一步降低。CAR-T治療急性髓系白血病的靶點包括CD33、CD123 等，仍需發(fā)現(xiàn)新靶點以進一步提高療效。

20世紀80年代初武漢協(xié)和醫(yī)院血液病研究所沈迪教授發(fā)現(xiàn)了一個新病種“新型血小板聚集功能缺陷癥”，被醫(yī)學(xué)界命名為“沈迪氏病”。2018年度，胡豫教授領(lǐng)銜的“血栓性疾病的早期診斷和靶向治療”破解了血栓早期診斷和治療的世界醫(yī)學(xué)難題，榮獲國家科技進步獎二等獎。近年來，胡豫教授等成功完成了國內(nèi)第一個商品化CAR-T治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的治療，全球第一個使用雙靶點CAR-T 治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤，全球第一個將特異性γ/δ TCRT 細胞應(yīng)用于難治復(fù)發(fā)腫瘤等。

仍有許多臨床問題亟待解決

近年來，隨著CAR-T 等新興療法的出現(xiàn)和各相關(guān)臨床研究的快速發(fā)展，給許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤尤其是B 細胞惡性腫瘤的臨床治療帶來了新的局面，伴隨著短期內(nèi)顯現(xiàn)出的較好的療效，仍有許多全新的臨床問題亟待解決。胡豫教授強調(diào)說，早期識別并防治CAR-T相關(guān)不良反應(yīng)，是CAR-T 推廣中亟待解決的問題，CAR-T 治療相關(guān)嚴重不良反應(yīng)包括CRS、各類脫靶效應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)毒性等，這些不良反應(yīng)均可顯著影響患者的預(yù)后。

胡豫教授介紹，CRS 是一種復(fù)雜的病理生理過程，不僅涉及CAR-T 細胞本身，也涉及體內(nèi)原有的T 細胞、B 細胞、單核細胞、巨噬細胞等。CAR-T 細胞注入患者體內(nèi)后，與腫瘤特異性靶標抗原結(jié)合后將會被激活從而開始增殖，并引發(fā)細胞因子級聯(lián)釋放，激活其他相關(guān)細胞，介導(dǎo)體內(nèi)多種免疫反應(yīng)，對各大系統(tǒng)功能造成影響，產(chǎn)生CRS 臨床癥狀。CRS 分為1～4 級，都需要給予積極的干預(yù)治療。CAR-T 細胞回輸后，局部CRS 和系統(tǒng)CRS 的要給予不同分級干預(yù)，一級干預(yù)措施是非甾體藥物＋經(jīng)驗性抗生素預(yù)防；二級干預(yù)措施是非甾體藥物＋細胞因子抗體＋對癥支持治療＋抗生素升級治療；三級干預(yù)措施是非甾體藥物＋多種細胞因子抗體＋激素＋生命支持治療＋擴大抗感染范圍；四級干預(yù)措施是非甾體藥物＋多種細胞因子抗體＋血漿置換＋大劑量激素＋生命支持治療＋擴大抗感染范圍。

胡豫教授表示，CAR-T 治療有嚴格的適應(yīng)癥，新藥的臨床運用病案數(shù)據(jù)有限，面對一位位試遍傳統(tǒng)療法無效的生命垂危的患者，制定有針對性的方案，判斷最佳治療窗口，幫助患者度過CRS 的劇烈反應(yīng)以及預(yù)后的跟蹤管理，都對醫(yī)療團隊提出了巨大的挑戰(zhàn)。此外，CAR-T 細胞治療藥物目前還比較昂貴，一方面是由于新藥研發(fā)、貯存、管理成本高昂，另一方面“量身定制”使成本大大提高。根據(jù)目前的技術(shù)能力研究人員需要對患者進行基因檢測，分析其癌細胞的信息特征并提取患者自身T 細胞，這就意味著每批CAR-T 細胞全都是患者的“私人定制”產(chǎn)品，每個患者就是一個獨立的批次，如何使先進的CAR-T 技術(shù)讓更多患者“可及”，武漢協(xié)和醫(yī)院血液病研究所正在積極開展研究。

胡豫教授介紹，迄今為止，F(xiàn)DA 已批準5 款針對血液腫瘤的CAR-T 細胞療法產(chǎn)品上市，而我國目前也已獲批2 款，多種候選藥物進入了臨床試驗階段。新一代CAR-T 的發(fā)展方向是通用型CAR-T 細胞、多靶點CAR-T 細胞和生產(chǎn)優(yōu)化CAR-T 細胞，增強CAR-T 細胞的特異性、控制其細胞毒性、闡明其可能的耐藥機制是不斷提高CAR-T 療效的關(guān)鍵核心問題。隨著CAR-T 治療技術(shù)的不斷進步，CAR-T 將為更多的復(fù)發(fā)難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者帶來更長遠的生存獲益。

國際最新研究進展

在2021年12月11-14日美國舉行的“第63 屆美國血液學(xué)會年會（ASH）”上，多項CAR-T 臨床研究最新結(jié)果公布。

近年來，CAR-T 療法作為區(qū)別于傳統(tǒng)療法的新興技術(shù)發(fā)展迅猛，以CD19 為靶點的CAR-T 療法為復(fù)發(fā)難治性惡性血液腫瘤患者帶來了新的治療選擇和治愈希望，但同時仍有部分患者療效欠佳或者復(fù)發(fā)，因此探索CAR-T 治療反應(yīng)的預(yù)測因素，有助于早期識別治療反應(yīng)不良患者以及對患者進行分層治療。2021年ASH年會壁報3879 報告的一項單中心回顧性研究，納入了64 例接受CAR-T 細胞輸注的復(fù)發(fā)難治性（R/R）非霍奇金B(yǎng) 細胞淋巴瘤患者，收集了包括標準攝取值（SUV）、腫瘤總代謝體積（TMV）和總病變糖酵解（TLG）等PET-CT 參數(shù)及其他臨床指標，運用Cox 回歸及l(fā)ogistic回歸篩選出對PFS、OS 有預(yù)測意義的臨床及放射學(xué)指標，旨在為CAR-T 治療患者的選擇提供更多依據(jù)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IPI 評分、鐵蛋白水平、BMI 指數(shù)、疾病分期、托珠單抗用藥，可能是CAR-T 患者治療反應(yīng)的預(yù)測因素，這一結(jié)論為改善CAR-T 治療以及患者治療選擇提供了參考，但仍需更大規(guī)模的前瞻性試驗來加以驗證。

對于患者來說CAR-T 治療的經(jīng)濟性同樣十分重要，壁報3003研究者開發(fā)了一種新的經(jīng)濟模型，旨在評估復(fù)發(fā)難治性LBCL 患者接受二線及二線治療后進行l(wèi)isocel 或axi-cel 治療的成本與效益比。liso-cel 和axi-cel 同為靶向CD19 抗原的CAR-T 治療，研究結(jié)果顯示，接受liso-cel 的患者比接受axi-cel 的患者的5年生存率更高，為45%對41%；整體來看，在基礎(chǔ)情況下liso-cel 和axi-cel的QALY 幾乎相同，但liso-cel 治療的成本節(jié)省了75 063 美元，安全性方面liso-cel 表現(xiàn)更優(yōu)，不良事件方面節(jié)省成本約35 464 美元，QALY 顯示獲益。敏感性分析顯示，liso-cel 比axi-cel 更有效且成本更低的概率為52%。另外2 種設(shè)計方案的分析結(jié)果均顯示，liso-cel的成本與效益要優(yōu)于axi-cel，該研究為臨床用藥選擇提供了指導(dǎo)。

CD19 CAR-T 治療已成為復(fù)發(fā)難治性LBCL 的常用治療方案，但目前僅憑借短期的療效評估數(shù)據(jù)，尚不清楚哪些指標最能準確地預(yù)測其長期療效。壁報3876 公布的一項探索性研究指出，在接受CD19 CAR-T 治療的患者中，在第28 天評估療效為PR 時，B-ORR PR的患者具有明顯更高的D28 SUVmax水平，此外更低的D28 SUVmax、基線/D28 TMV 預(yù)示著更好的PFS和OS。CAR-T 細胞在治療復(fù)發(fā)難治性LBCL 方面療效顯著，雖然CAR-T 細胞直接殺傷腫瘤的機制廣為人知，但此過程中內(nèi)源性免疫系統(tǒng)的作用目前還不十分清楚。壁報3834 公布的一項探索研究指出，分化程度較低的CAR-T 細胞、內(nèi)源性T 細胞與三線及以上CAR-T治療的復(fù)發(fā)難治性LBCL 早期、長期療效密切相關(guān)。

CAR-T 療法多需要患者住院治療，患者在門診治療是否能得到與住院治療相同的獲益尚不得而知。壁報1762 發(fā)表了一項開放標簽、多中心、2 期研究（OUTREACH研究）結(jié)果，該研究旨在觀察在非大學(xué)醫(yī)療中心（NMCs）liso-cel 治療住院和門診復(fù)發(fā)難治性LBCL成人患者的有效性和安全性。入組患者在住院和門診接受liso-cel治療，并在標準操作規(guī)程（SOPs）和多學(xué)科團隊的指導(dǎo)下接受CAR-T 細胞治療相關(guān)毒性監(jiān)測。研究結(jié)果顯示，liso-cel 在總?cè)巳褐羞_到了極佳的ORR，為79%，嚴重CRS 和NE 的發(fā)生率以及托珠單抗和/或皮質(zhì)類固醇的使用率都較低，24%的門診患者在輸注lisocel 之后不需要住院治療。此項研究的安全性與有效性的結(jié)果與TRANSCEND 的結(jié)果類似，再次驗證了liso-cel 的療效和安全性。該研究發(fā)現(xiàn)，在非大學(xué)醫(yī)療中心和門診環(huán)境中使用liso-cel 是安全的，并指出liso-cel 在門診和住院患者中的療效相似，患者可獲得相似的獲益，這一研究為節(jié)約醫(yī)療資源，方便患者就醫(yī)提供了參考數(shù)據(jù)。（封面圖為中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會候任主任委員、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院院長胡豫教授）