熊雪樺 林凡裕

1 背景

1.1 孤獨(dú)癥譜系障礙

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD) 是一組嚴(yán)重的兒童神經(jīng)發(fā)育障礙，其主要特征包括社交障礙、語言交流障礙以及有限或重復(fù)的刻板行為[1]。1943年，Kanner報(bào)告了世界上首批ASD患者[2]，我國第一例確診是陶國泰1982年的臨床案例[3]。2018年的一項(xiàng)元分析研究比較了我國的ASD流行率為10.18人/1萬，尚低于其他國家地區(qū)報(bào)告的當(dāng)?shù)財(cái)?shù)據(jù)[4]。復(fù)旦大學(xué)2020年流行病學(xué)研究表明，我國2～6歲兒童ASD流行率約為0.70%，男童高于女童[5]。ASD是影響較為深遠(yuǎn)的兒童精神疾病之一，不僅嚴(yán)重干擾兒童的學(xué)習(xí)與人際互動(dòng)，確診的患兒家庭也將面臨來自財(cái)務(wù)、精神和社會(huì)的多重壓力和挑戰(zhàn)[6]。因此，早期篩查和早期干預(yù)對(duì)ASD患兒的預(yù)后、家庭生活質(zhì)量、社會(huì)接受度、與醫(yī)療體系所付出的整體成本，都起了重要作用?！吨袊鴥和l(fā)展綱要2021-2030》明確指出，我國將建立覆蓋城鄉(xiāng)的兒童健康服務(wù)體系，其中包括完善兒童各階段的出生缺陷防治體系，尤其是嚴(yán)重危害兒童健康的疾病。擴(kuò)大新生兒疾病篩查病種范圍，建立篩查、陽性病例召回、診斷、治療和隨訪一體化服務(wù)模式，促進(jìn)早篩早診早治[7]。這使得ASD早篩成為兒童健康服務(wù)中刻不容緩的項(xiàng)目。

1.2 ASD早期篩查與挑戰(zhàn)

ASD早期篩查是指通過使用一種或多種標(biāo)準(zhǔn)化工具的組合探測個(gè)體的異常發(fā)育情況，以此識(shí)別與評(píng)估嬰幼兒存在的ASD風(fēng)險(xiǎn)。篩查的重點(diǎn)目標(biāo)多為符合WHO發(fā)布的《兒童早期發(fā)育里程碑》中“語言/溝通延遲”兒童、社交表達(dá)技能出現(xiàn)倒退的兒童、父母擔(dān)憂其有ASD的兒童等[8]。同時(shí)WHO推薦公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)向0～3歲兒童家庭提供綜合早期健康服務(wù)。研究證據(jù)顯示，ASD的診斷已能在14月齡達(dá)到較高的穩(wěn)定性，這意味著該年齡兒童在ASD早期篩查得到的結(jié)果已具備參考意義[9]，可將早篩體系的年齡合理提前。然而，公共健康工作中,設(shè)定疾病篩查的年齡范圍需要因地制宜，并考慮臨床證據(jù)和當(dāng)?shù)氐墓残l(wèi)生政策。目前我國兒童發(fā)展綱要目標(biāo)是完善0～6歲兒童健康篩查工作，但在ASD的早期篩查上未作單獨(dú)年齡范圍的規(guī)定[7]。ASD兒童大多于24～35月齡時(shí)確診，但也有多達(dá)1/3的兒童在36月齡以上才接受診斷[10]。美國衛(wèi)生組織研究發(fā)現(xiàn)，從父母開始出現(xiàn)擔(dān)憂，直到醫(yī)師最終確診，可能歷時(shí)超過1年[11]。自上個(gè)世紀(jì)以來，眾多篩查與診斷工具陸續(xù)被發(fā)表和投入臨床應(yīng)用，并在一定程度上提升了ASD的篩查陽性率，但是篩查不足與診斷延遲仍然是全球性的挑戰(zhàn)[12]。近年來，在男童患病率遠(yuǎn)高于女童的情況下，越來越多的專家補(bǔ)充強(qiáng)調(diào)女性更易經(jīng)歷漏篩或誤診的現(xiàn)象[13]。我國在ASD的早期識(shí)別上，農(nóng)村家庭比城市平均延遲至少5個(gè)月[10]。延遲的診斷可能由于確診的流程漫長且復(fù)雜。因此，早期篩查研究，尤其是對(duì)篩查工具的研究和實(shí)踐，才能持續(xù)有效的優(yōu)化并加速診斷的程序。

ASD早期篩查工作充滿了挑戰(zhàn)。首先，ASD的識(shí)別是基于行為的評(píng)估而不是生理指標(biāo)的結(jié)果；其次，ASD癥狀和程度在不同個(gè)體間差異巨大，同一個(gè)體表現(xiàn)亦會(huì)隨著年齡增加而發(fā)生變化；另外，很多ASD的早期預(yù)警標(biāo)志為發(fā)育行為的缺失或者功能性行為頻率的減少（如缺乏目光接觸、不用手指指物），而明顯可觀察的刻板和重復(fù)癥狀可能直到2歲才出現(xiàn)；最后，評(píng)估ASD的工作也包含辨識(shí)先驅(qū)或共病征兆，如焦慮或注意缺陷與多動(dòng)障礙[11，14]，共病患者可能會(huì)得到另一種障礙的診斷或者只有一組障礙被關(guān)注。雖然目前已有許多臨床應(yīng)用多年的篩查量表，但隨著診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化，這些基于過往診斷標(biāo)準(zhǔn)的量表出現(xiàn)了使用上的局限性[13]。另一個(gè)難以忽視的問題是，篩查量表的設(shè)計(jì)背后受到了母語系統(tǒng)特征和文化集體共性的影響，如英語母語兒童的語言發(fā)展特點(diǎn)、社交行為風(fēng)格的文化特點(diǎn)、父母撫養(yǎng)幼兒的方式和發(fā)育觀等[9，14，15]。即使語言無障礙，照料者直接使用其他文化體系的篩查工具也會(huì)遇到困難，有研究指出少數(shù)族裔在使用孤獨(dú)癥篩查量表（modified checklist for autism in toddlers, M-chat）評(píng)估子女時(shí)會(huì)呈現(xiàn)更多的“假陽性”[14，16]。除此之外，照料者群體的理解能力和ASD的知識(shí)普及率不高，基層醫(yī)護(hù)人員的相關(guān)認(rèn)識(shí)不足且流動(dòng)性大，這些問題也增加了ASD早期篩查的整體難度[17]。基于這些挑戰(zhàn)，符合衛(wèi)生事業(yè)相關(guān)人士期望的早篩工具必須具備以下條件：方便非專業(yè)人士使用，能快捷獲取篩查結(jié)果，并可在基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)環(huán)境快速完成。能夠滿足這些條件的早篩方法，通常是通過簡短的問卷或量表進(jìn)行的[15]。

1.3 我國早期ASD篩查現(xiàn)狀

目前我國的ASD早期篩查尚未被廣泛地納入公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目，因此缺乏全國性的ASD篩查現(xiàn)狀數(shù)據(jù)[18]。一些東南沿海城市(如上海、深圳等)從2008年開始了對(duì)ASD早期篩查三級(jí)網(wǎng)絡(luò)管理模式的探索之路[19，20]。在三級(jí)早期篩查網(wǎng)絡(luò)管理中，一級(jí)篩查的對(duì)象為到訪初級(jí)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)（如社區(qū)衛(wèi)生站）的全體適齡嬰幼兒，識(shí)別存在發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)的嬰幼兒，常用工具有孤獨(dú)癥篩查量表（多版本）、溝通和象征性行為量表（communication and symbolic behavior scales development profile infant/toddler checklist, CSBS DP/ITC）[21]等，篩查結(jié)果為陽性或雖然結(jié)果為陰性但父母仍存在ASD憂慮的情況，將被推薦轉(zhuǎn)診到上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以進(jìn)行二級(jí)篩查；二級(jí)篩查進(jìn)一步評(píng)估ASD風(fēng)險(xiǎn)及區(qū)辨ASD與其他發(fā)育障礙，常用工具有孤獨(dú)癥行為量表（autism behavior checklist, ABC）[22]等；如二級(jí)篩查為陽性或父母對(duì)兒童的發(fā)育仍存在ASD擔(dān)憂，將轉(zhuǎn)診至可進(jìn)行ASD診斷的門診醫(yī)師處[8，18，23]。深圳一項(xiàng)為期3年的長程研究利用嬰幼兒孤獨(dú)癥量表（Cohen Baron版）篩查了3624名18～24月齡嬰幼兒，篩查的陽性率為5.77%，最終患病率為2.76%，此結(jié)果低于國外的報(bào)道，但仍高于國內(nèi)其他城市發(fā)表的患病率[24]。這顯示早篩程序的建立有助于ASD的檢出率，確保有ASD的患兒得到確切并及時(shí)的診斷。

2 臨床早期篩查量表

2.1 臨床早期篩查量表的研發(fā)歷史與質(zhì)量評(píng)估

孤獨(dú)癥（autism）于1980年在精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第三版（the diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-Ⅲ）中首次出現(xiàn)——使孤獨(dú)癥從精神分裂中被單獨(dú)移出，名為嬰幼兒孤獨(dú)癥，隸屬廣泛性發(fā)育障礙診斷的亞型分類下，幾經(jīng)更變直到2013年最新版的DSM-V，診斷名稱變更為孤獨(dú)癥譜系障礙，并且診斷標(biāo)準(zhǔn)也越來越清晰。歷經(jīng)30多年修訂，診斷手冊(cè)中始終維持ASD核心癥狀：缺乏社交和溝通能力與刻板重復(fù)的興趣和行為[1，25]。理解診斷手冊(cè)DSM對(duì)ASD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及變化有重要的意義，這些演進(jìn)指明了ASD的早期識(shí)別需要關(guān)注何種關(guān)鍵行為[25]。診斷標(biāo)準(zhǔn)的日漸清晰也催化了篩查和診斷工具的問世，因此增加了篩查陽性率和確診人數(shù)，這些日益增長的數(shù)字促使學(xué)界反思并修訂ASD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

敏感度、特異度和陽性預(yù)測值（positive predictive value, PPV）是評(píng)價(jià)篩查質(zhì)量的常見指標(biāo)，它們分別對(duì)應(yīng)篩查為陽性的真陽性患者數(shù)占總陽性樣本（真陽性與假陰性之和）的比值，篩查為陰性的真陰性人群占總陰性樣本（真陰性與假陽性之和）的比值，篩查為陽性的真陽性患者樣本占總陽性篩查（真陽性與假陽性之和）的比值[26]。相比診斷工具，篩查量表有更省時(shí)間、人力，更少的侵入性等特點(diǎn)，但有著更多的不確定性[25]。敏感度越高，意味著工具的漏診率越低；特異度越高，意味著誤診率越低；陽性預(yù)測值是篩查為陽性的個(gè)體實(shí)際患病的概率。理想條件下，敏感度和特異度數(shù)值皆高的篩查工具是最佳選擇，但敏感度和特異度值受選定的臨界分?jǐn)?shù)值影響[27]，它們互相制約，即敏感度越高，通常特異度越低[28]。一級(jí)篩查中更需要高敏感度的工具防止“漏失”，而二級(jí)篩查需要更高特異度的工具準(zhǔn)確區(qū)辨ASD和其他發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)[28]。這三個(gè)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可以幫助衛(wèi)生機(jī)構(gòu)參考和決定如何在不同層級(jí)選用篩查工具，幫助醫(yī)生和患者評(píng)估篩查結(jié)果的真實(shí)概率[28]。

2.2 ASD早期篩查臨床量表特征

本文歸納了8項(xiàng)針對(duì)嬰幼兒階段的ASD臨床早期篩查量表，分別為嬰幼兒孤獨(dú)癥量表（checklist for autism in toddlers-23, CHAT-23）[29]、溝通和象征性行為量表(CSBS DP/ITC）[21]、兒童孤獨(dú)癥量表[30]、孤獨(dú)癥行為量表（ABC）[22]、改良版嬰幼兒孤獨(dú)癥量表（modified checklist for autism in toddlers,revised,with follow-up, M-CHAT-R/F）[31]、社交互動(dòng)家長觀察問卷（parent’s observations of social interaction, POSI）[32]、廣泛發(fā)育障礙篩查（pervasive developmental disorders screening test-Ⅱ, PDDST-Ⅱ）[33]、發(fā)育行為量表-早期篩查（developmental behavior checklistearly screening, DBC-ES）[34]（見表1）。這些量表的差別體現(xiàn)在篩查對(duì)象的年齡工具實(shí)證研究和表現(xiàn)、篩查層級(jí)、評(píng)估人、量表題量和語言版本上。篩查量表在適配年紀(jì)上，覆蓋了從6月齡及以上的階段。CSBS DP(ITC)是唯一覆蓋12月齡以下的篩查量表，聯(lián)同CHAT-23與M-CHAT-R/F服務(wù)了12～18月齡的家庭。臨床上可作為初級(jí)篩查量表的有CHAT-23（A部分）、CSBS DP(ITC)、M-CHAT-R/F、POSI，且它們都是面向兒童照料者。二級(jí)篩查量表有CHAT-23（B部分），兒童孤獨(dú)癥量表、ABC、PDDST-Ⅱ和DBC-ES，其中除了PDDST-Ⅱ和DBC-ES仍為照料者設(shè)計(jì)，其他均為臨床醫(yī)師設(shè)計(jì)。工具表現(xiàn)上，僅有兒童孤獨(dú)癥量表的敏感度與特異度達(dá)到90%以上，分別為98%和96%。CHAT-23和M-CHAT-R/F能達(dá)到敏感度與特異度超過80%，ABC、POSI和DBC-ES雖然一項(xiàng)指標(biāo)表現(xiàn)低，但因?yàn)榱硪豁?xiàng)指標(biāo)表現(xiàn)尚可，也在臨床上被推薦使用。CSBS DP研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的評(píng)估質(zhì)量為陽性預(yù)測值為75%，意味著被篩查為陽性嬰幼兒中75%預(yù)計(jì)會(huì)最終被確診ASD。關(guān)于工具表現(xiàn)的實(shí)證研究，每項(xiàng)工具的臨床驗(yàn)證都納入了至少100名被試，CSBS DP(ITC)和M-CHAT-R納入了1萬名以上被試。CSBS DP，M-CHAT-R/F和PDDST 3項(xiàng)工具的樣本選擇偏差更小，均來自普通社區(qū)嬰幼兒群體。題量上看，題量最少的POSI只有7項(xiàng)條目，題量最多的是ABC量表，有57道題，最常見的設(shè)計(jì)是每個(gè)問卷20多條項(xiàng)目。國內(nèi)主要使用的4項(xiàng)篩查量表分別是CHAT-23、CSBS DP（ITC）、兒童孤獨(dú)癥量表、ABC。盡管M-CHAT-F/R也有中文版，但國內(nèi)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)傾向于選擇更適合本土的CHAT-23。

表1 ASD 的臨床早期篩查量表

3 討論

3.1 主流臨床篩查量表的不足與優(yōu)勢

目前，能夠服務(wù)于早期篩查的基礎(chǔ)實(shí)踐量表普遍具有以下優(yōu)勢：經(jīng)實(shí)證研究證實(shí)其達(dá)標(biāo)的臨床效力，實(shí)踐中能在短時(shí)間內(nèi)完成，照料者能較快獲得結(jié)果和建議等。從1988年發(fā)表的ABC量表開始，ASD的嬰幼兒評(píng)估工具研究已走過幾十年的歷史[30]。從已有臨床實(shí)踐的篩查工具來看，其目標(biāo)評(píng)估對(duì)象年齡范圍差異大，使用的篩查階段不盡相同，一些量表翻譯和版權(quán)的受限較多。以上8項(xiàng)篩查量表中，無一映射最新的DSM-Ⅴ診斷標(biāo)準(zhǔn)，這顯示對(duì)于早期篩查量表更新的迫切需求。此之，我國正處在積極提升兒童公共衛(wèi)生體系服務(wù)的時(shí)期，適合本土社會(huì)文化的篩查方式也應(yīng)優(yōu)先考慮。

從文化適應(yīng)性來看，5項(xiàng)中文版的篩查量表中，只有CHAT-23和兒童孤獨(dú)癥量表兩項(xiàng)問卷在臨床試驗(yàn)階段選取了本地常模群體，工具的準(zhǔn)確性可能比引譯的國際篩查工具的表現(xiàn)更有代表性。與CHAT-23相比，學(xué)界對(duì)M-CHAT-R/F在“非高加索族裔”“女性”“非城市家庭”群體的篩查效力多有質(zhì)疑[35]。從研究設(shè)計(jì)上看，大部分工具的準(zhǔn)確性研究以敏感度和特異度為評(píng)估指標(biāo)，意味著大部分研究團(tuán)隊(duì)選擇了需要長程追蹤和回訪的研究過程。在測量ASD篩查工具的準(zhǔn)確性時(shí)，單從研究設(shè)計(jì)的推廣效度上看，CSBS DP（ITC）、M-CHAT-R/F、PDDST-Ⅱ的樣本取樣更接近現(xiàn)實(shí)目標(biāo)人群，因此得出的工具理論表現(xiàn)更接近工具的實(shí)際表現(xiàn)。所有為照料者設(shè)計(jì)的篩查量表最多為25道題，可能是考慮非專業(yè)人士到訪初級(jí)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的情況下，簡短迅速的測試將更合適。所有為醫(yī)師設(shè)計(jì)的篩查量表都被推薦在二級(jí)篩查中使用，避免了整個(gè)篩查體系內(nèi)醫(yī)師工作負(fù)荷過重或?qū)I(yè)人士參與不足的兩種極端情況。對(duì)早期篩查工具進(jìn)行研究最終是為了提升對(duì)現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)的靈活應(yīng)對(duì)能力?；谶@些現(xiàn)實(shí)，對(duì)比并選擇本就相互難以替代的工具可能意義甚微，而組合使用這些量表卻能在當(dāng)下滿足我國ASD早期篩查工作的基本需求。

3.2 早期篩查量表的國內(nèi)實(shí)踐啟示

我國ASD早期篩查具體指導(dǎo)意見尚未出臺(tái)，因此，專業(yè)人士的關(guān)注點(diǎn)多聚焦在篩查工具的應(yīng)用上。未來在我國開展孤獨(dú)癥早期篩查工作，應(yīng)針對(duì)系統(tǒng)化全面性的分年齡分級(jí)早篩早診。不論篩查單位是衛(wèi)生站或托幼機(jī)構(gòu)，在針對(duì)普通人群的初次篩查時(shí)，建議為6～12月齡的嬰兒照料者發(fā)放CSBS DP（ITC），為12～24月齡的幼兒發(fā)放CSBS DP（ITC）和CHAT-23；二級(jí)篩查中，醫(yī)師需為12～24月齡的幼兒實(shí)施CHAT-23（B部分）評(píng)估，為24月齡以上的嬰兒實(shí)施ABC和兒童孤獨(dú)癥量表的評(píng)估。對(duì)于任一階段篩查結(jié)果為陽性或家長仍感到擔(dān)憂的嬰幼兒，需轉(zhuǎn)診至下一級(jí)?？七M(jìn)行會(huì)診。對(duì)于一級(jí)篩查陽性但二級(jí)篩查呈陰性的嬰兒，以及未接受轉(zhuǎn)診的家庭，也應(yīng)當(dāng)納入防控追蹤程序中，在3～6個(gè)月后再次建議進(jìn)行篩查[21]。由于14月齡以下的嬰幼兒診斷結(jié)果穩(wěn)定性不足，對(duì)于小齡兒童篩查的陽性結(jié)果，可繼續(xù)追蹤觀察直到14月齡再做下一步評(píng)估，該處理可能比直接診斷更合適[8]。醫(yī)療和托幼機(jī)構(gòu)提供的“正式”篩查體系的建立必然會(huì)為社會(huì)識(shí)別ASD帶來極大提升，但公共衛(wèi)生系統(tǒng)仍需考慮并非每個(gè)家庭都會(huì)造訪初級(jí)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，或有機(jī)會(huì)在托幼所接受篩查健康服務(wù)。大數(shù)據(jù)互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代之下，主流社交媒體應(yīng)當(dāng)參與建設(shè)和完善“非正式”的ASD篩查體系，例如，向正在撫養(yǎng)幼齡子女的父母用戶推送電子版的篩查量表等。

3.3 研發(fā)ASD早篩量表的需要

即便當(dāng)下的臨床篩查量表足以覆蓋公共衛(wèi)生三級(jí)篩查模式，研發(fā)新的ASD篩查量表仍然是重要的工作。部分已發(fā)表工具雖有充足研究，處在接近臨床應(yīng)用性質(zhì)，但在推廣效力上仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，同時(shí)發(fā)育評(píng)估工具的研究需要長期后續(xù)跟蹤，導(dǎo)致這些篩查量表仍然作為研究類量表停留在試驗(yàn)階段，如1歲調(diào)查（first year inventory，F(xiàn)YI）、發(fā)育障礙早期標(biāo)志量表（checklist for early signs of developmental disorders，CESDD）。如果這兩項(xiàng)量表得到進(jìn)一步修訂，驗(yàn)證也能達(dá)到臨床標(biāo)準(zhǔn)，將為專業(yè)人員帶來更多的選擇[8]。從我國公眾的福祉出發(fā)，研發(fā)適合中國家庭的ASD早期篩查工具的需求十分迫切。未來適合我國的ASD篩查量表應(yīng)當(dāng)滿足這些條件：明確界定的應(yīng)用篩查層級(jí)和使用對(duì)象，對(duì)應(yīng)最新ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床驗(yàn)證的常模應(yīng)為中國嬰幼兒群體，經(jīng)過臨床實(shí)證證明表現(xiàn)良好，對(duì)我國的兒童照料者的問題條目易閱讀和理解等。

（致謝：感謝史春梅博士對(duì)本文的悉心指導(dǎo)與寶貴意見。）