柯鈴鈴，齊健

早期食管癌通過內(nèi)鏡治療創(chuàng)傷小、術(shù)后生活質(zhì)量好，但當(dāng)病灶浸潤黏膜下深度≥200 μm，或伴有淋巴管或血管浸潤時(shí)，發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率可達(dá)30%以上，則需要追加外科手術(shù)和(或)放化療[1-2]。內(nèi)鏡黏膜下切除術(shù)(endoscopic submucosal resection，ESD)術(shù)后黏膜缺損范圍≥3/4食管環(huán)周，食管狹窄的發(fā)生率增至66%～100%，這也限制了ESD應(yīng)用于早期食管癌[2-3]。本文介紹了2例病灶環(huán)周≥2/3周的早期食管癌患者，行ESD術(shù)后追加放療，同時(shí)使用激素預(yù)防狹窄后，未發(fā)生嚴(yán)重的食管狹窄，保持了較好的生活質(zhì)量。

1 病例資料

病例1，男，53歲。因“進(jìn)食后胸痛2月”于2019年9月5日收入武漢大學(xué)中南醫(yī)院，患者2個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)食后胸痛，以進(jìn)刺激性食物為著，偶有胸悶，無吞咽困難等不適。入院后查腫瘤標(biāo)志物鱗狀細(xì)胞癌抗原5.82 ng/mL(正常值<1.5 ng/mL)。內(nèi)鏡示食管距門齒31～37 cm右側(cè)壁見片狀發(fā)紅，表面糜爛，環(huán)管腔2/3；放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像見病灶邊界清晰，食管上皮內(nèi)乳頭狀微血管袢(intraepithelial papillary capillary loop，IPCL)增粗，管徑粗細(xì)不均，呈花環(huán)狀，可見直徑約0.2 cm網(wǎng)絡(luò)樣乏血管區(qū)，局部見少許非袢狀增粗血管，直徑<4 mm；超聲見起源于黏膜層低回聲病灶，內(nèi)部回聲均勻，黏膜下層、固有肌層尚清晰。內(nèi)鏡診斷食管黏膜病變(早癌可能，IPCL-B2型，AVA-samll，M3-SM1可能)；活檢病理為食管鱗狀細(xì)胞癌。同位素全身骨顯像、腦MRI、胸部和全腹部平掃及增強(qiáng)CT未見淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。綜合考慮為早期食管癌，但有黏膜下浸潤的可能性，與患者溝通后選擇內(nèi)鏡治療，必要時(shí)追加手術(shù)或放化療。

圖1 內(nèi)鏡檢查圖像 A：普通白光內(nèi)鏡；B：窄帶成像內(nèi)鏡；C：放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像；D：超聲內(nèi)鏡

9月12日行ESD術(shù)，術(shù)后組織病理檢查：鱗狀細(xì)胞癌，腫瘤侵及黏膜下深層(1 000 μm)，未見明確脈管內(nèi)瘤栓及神經(jīng)侵犯,側(cè)切緣及基底緣凈。由于該患者腫瘤細(xì)胞浸潤至黏膜下層200 μm以上，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，評估后追加放療。

9月17日開始口服醋酸潑尼松片(規(guī)格5 mg)，起始量40 mg/d，連續(xù)服用2周后減1片，以后每周減1片，減至1片維持，共服用3個(gè)月。9月25日胃鏡下行鈦夾標(biāo)記術(shù)：手術(shù)部位見片狀潰瘍，管腔未見狹窄，普通胃鏡通過無阻力。鈦夾標(biāo)記術(shù)后開始病變區(qū)放療，每周照射5次，每次劑量2 Gy，共照射25次(50 Gy/25 F)。10月25日復(fù)查胃鏡示：管腔輕度狹窄，普通胃鏡可通過，無明顯阻力。10月30日完成放療療程后出院，逐漸出現(xiàn)吞咽固體食物哽咽感。12月5日復(fù)查胃鏡示：手術(shù)部位見白色瘢痕，表面稍粗糙，管腔輕度狹窄，普通胃鏡通過無阻力。至8月10日患者吞咽困難未加重。

圖2 術(shù)后創(chuàng)面及病理 A：內(nèi)鏡下ESD術(shù)后創(chuàng)面；B：術(shù)后病理形態(tài)(HE染色，×200)，箭頭所示浸潤最深處

病例2，患者男，60歲。因“腹脹3月，體重下降20 d”于2020年6月1日收入武漢大學(xué)中南醫(yī)院，患者3個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，無吞咽困難等不適，近20天體重下降約4 kg。入院后查胸部增強(qiáng)CT示：食管下段管壁增厚，余未見明顯強(qiáng)化灶。內(nèi)鏡示食管距門齒約37～39 cm見不規(guī)則糜爛灶，表面發(fā)紅，可見不規(guī)則乳頭樣凸起，邊界可見，環(huán)管腔約3/4周，環(huán)周徑最大處幾乎全周，放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像見病灶呈棕色，邊界清晰，IPCL呈花環(huán)狀，未見明顯增粗血管；復(fù)方碘溶液染色見病灶呈不規(guī)則不染區(qū)，邊界清晰，中央可見粉紅征，余食管黏膜呈花斑樣多發(fā)淡染區(qū)。超聲探頭置于食管病灶處，見左側(cè)、后、右側(cè)壁起源于黏膜層低回聲病灶，黏膜下層尚清晰，基底部光滑完整。內(nèi)鏡診斷:食管黏膜病變(早癌，0-Ⅱb，IPCL-B1型，M2可能)，未見明顯黏膜下層侵犯；活檢病理為食管鱗狀細(xì)胞癌。綜合考慮為早期食管癌。

6月8日行ESD術(shù)，術(shù)后組織病理檢查：食管鱗狀細(xì)胞癌，腫瘤侵及黏膜肌層，可見脈管內(nèi)瘤栓，未見明確神經(jīng)侵犯，側(cè)切緣及基底緣凈。由于患者切除病變可見脈管內(nèi)癌栓，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，建議追加手術(shù)或放化療，患者拒絕進(jìn)一步治療。

6月12日開始口服醋酸潑尼松片(規(guī)格5 mg)40 mg/d，6月15日患者出院，服用激素1月后自行停用，逐漸出現(xiàn)吞咽固體食物哽咽感。7月30日門診復(fù)查胃鏡示：距門齒39 cm瘢痕處管腔中度狹窄，普通胃鏡不能通過，更換超細(xì)胃鏡可通過，無阻力。囑患者繼續(xù)口服潑尼松片40 mg/d，并建議行放化療，患者拒絕化療，選擇單純放療。次日行鈦夾標(biāo)記術(shù)后開始病變區(qū)放療，每周照射5次，每次劑量2 Gy，共照射27次(54 Gy/27 F)。9月9日完成放療療程后出院，囑患者醋酸潑尼松片每周減1片至停服。2021年1月5日查胃鏡示：距門齒39 cm瘢痕處管腔輕度狹窄，普通胃鏡通過有輕度阻力感。2022年5月24日查胃鏡示：距門齒39 cm瘢痕處管腔稍狹窄，普通胃鏡通過無阻力?；颊咴V吞咽固體食物哽咽感消失，至8月10日無明顯不適。

圖3 ESD術(shù)后復(fù)查內(nèi)鏡 A：9月25日；B：10月25日；C：12月5日

圖4 內(nèi)鏡檢查圖像 A：普通白光內(nèi)鏡；B：窄帶成像內(nèi)鏡；C：復(fù)方碘染色；D：超聲內(nèi)鏡

圖5 術(shù)后創(chuàng)面及病理 A：內(nèi)鏡下ESD術(shù)后創(chuàng)面；B：術(shù)后病理形態(tài)(HE，×200)，箭頭所示脈管內(nèi)瘤栓；C：術(shù)后免疫組化形態(tài)(CD31，×200)，箭頭所示脈管內(nèi)瘤栓

圖6 ESD術(shù)后復(fù)查內(nèi)鏡 A：2020年7月30日；B：2021年1月5日；C：2022年5月24日

2 討論

2例患者術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病灶浸潤深度未超過黏膜下深層，病灶環(huán)周≥2/3周，術(shù)后發(fā)生食管狹窄的可能性大，根據(jù)中國早期食管癌診治共識[2]，符合內(nèi)鏡下治療的相對適應(yīng)證，有內(nèi)鏡治療的可能。由于食管癌對放療敏感，放療也是食管癌根治性手段之一，早期和中晚期食管癌均可采用根治性放療，早期食管癌根治性放療效果更好。早期食管癌ESD術(shù)后放化療與外科手術(shù)療效相當(dāng)[4-5]，與根治性放化療相比，局部復(fù)發(fā)率更低[6]，術(shù)后放療可殺滅手術(shù)殘留的腫瘤細(xì)胞，消滅微小轉(zhuǎn)移灶及主癌灶外遺留的癌灶，防止局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高術(shù)后局部區(qū)域控制率。同時(shí)據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，放療不會加重食管狹窄，反而有可能減輕術(shù)后狹窄的發(fā)生[7]。結(jié)合患者的治療意愿，最終選擇ESD+術(shù)后早期放療+激素預(yù)防狹窄的治療方案。

食管狹窄是由瘢痕形成所致，成纖維細(xì)胞是參與瘢痕組織形成病理過程的主要細(xì)胞群之一，瘢痕的形成可能與成纖維細(xì)胞功能障礙有關(guān)，成纖維細(xì)胞增殖和凋亡之間平衡受損，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞異常增殖，成纖維細(xì)胞活性增加導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)分泌過多，這可能是瘢痕形成的重要因素[8-9]。在一項(xiàng)以豬為研究對象探究食管ESD術(shù)后狹窄原因的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)除了成纖維細(xì)胞分泌的膠原纖維產(chǎn)生沉積以外，大量梭形肌成纖維細(xì)胞的出現(xiàn)，并進(jìn)一步收縮，固有肌層不斷變薄，也是狹窄的形成的原因[10]。術(shù)后食管狹窄是限制ESD應(yīng)用于黏膜缺損范圍≥3/4食管環(huán)周患者的主要原因，因此，術(shù)后如何預(yù)防或減輕食管狹窄的發(fā)生是改善患者生活質(zhì)量的重要措施。

大量臨床研究證明糖皮質(zhì)激素可以降低食管ESD術(shù)后狹窄發(fā)生率[11-14]，糖皮質(zhì)激素可抑制炎性因子釋放和聚集，減輕組織損傷；抑制膠原蛋白的形成速率，抑制新生細(xì)胞的遷移速度，控制梭形肌成纖維細(xì)胞的生成，避免固有肌層變薄[10,15]。對于非環(huán)周食管大面積病變內(nèi)鏡下切除術(shù)后的患者，激素目前仍是預(yù)防術(shù)后狹窄的主要方法，但對于環(huán)周ESD術(shù)后的患者，激素?zé)o明顯預(yù)防作用，且多為難治性狹窄[1,3]。

在體外實(shí)驗(yàn)中，X線照射可以誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，被照射后的成纖維細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞衰老標(biāo)志物β-半乳糖苷酶活性(SA-b-gal)染色陽性、細(xì)胞增大、細(xì)胞周期的G0/G1期延長、衰老相關(guān)基因p21、p16和p27的表達(dá)在mRNA和蛋白水平上均上調(diào)，一旦細(xì)胞進(jìn)入衰老程序，就被限制了復(fù)制能力，它們就停止分裂并經(jīng)歷一系列劇烈的形態(tài)和代謝變化，抑制成纖維細(xì)胞增殖[8-9]；X線照射可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡和降低瘢痕疙瘩中的膠原蛋白水平[16]；同時(shí)，X線照射可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老，抑制血管生成[17-18]。通過以上途徑，可以有效防止瘢痕形成。

綜上所述，2例患者ESD術(shù)后黏膜缺損范圍≥3/4食管環(huán)周，且第二名患者近乎全周切除，極易發(fā)生難治性狹窄，同時(shí)術(shù)后病理證實(shí)均超過了早期食管癌內(nèi)鏡下治療的適應(yīng)證，但隨訪結(jié)果表明ESD+術(shù)后早期放療+激素預(yù)防狹窄的治療有效，ESD聯(lián)合早期放療可有效控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)激素聯(lián)合放療對防治狹窄有協(xié)同作用，甚至可能改善狹窄，提高患者的生活質(zhì)量。所以，對于術(shù)前檢查評估可能超過早期食管癌內(nèi)鏡下治療適應(yīng)癥的患者，在與患者充分溝通后，ESD+術(shù)后早期放療是可選擇的治療方案。