安勁松，格日勒，閆國梁

(1. 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2. 呼和浩特市玉泉區(qū)疾病預(yù)防與控制中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

穩(wěn)定型心絞痛是臨床常見心血管疾病，患者常使用單硝酸異山梨酯治療，可減少心絞痛發(fā)作次數(shù)及縮短發(fā)作持續(xù)時間，但該藥所致頭痛發(fā)病率較高，患者多存在血流動力學(xué)障礙、血管活性物質(zhì)表達(dá)異常，目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確[1]。臨床針對此類頭痛患者常采用止痛藥對癥處理，短期可較快地緩解頭痛癥狀，但停用會復(fù)發(fā)，長期應(yīng)用會產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)[2]。中醫(yī)認(rèn)為該病原因是胸痹患者心脈瘀阻、氣血壅滯，服用硝酸酯類藥物后產(chǎn)生的血管擴(kuò)張作用使得血脈亦被過度牽拉，導(dǎo)致患者風(fēng)氣內(nèi)動，機(jī)體氣機(jī)逆亂而誘發(fā)頭痛，治療宜以活血化瘀、祛風(fēng)止痛為主。本研究觀察了川芎清腦顆粒治療穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)單硝酸異山梨酯治療所致頭痛患者的療效，并探討了其可能作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[3]中穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《內(nèi)科學(xué)》[4]中單硝酸異山梨酯治療所致頭痛相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病史：有穩(wěn)定型心絞痛病史，且頭痛癥狀與人體活動無關(guān)；臨床癥狀：在安靜時候出現(xiàn)時間長、范圍廣的頭痛感，有些患者出現(xiàn)失眠、影響正?；顒拥缺憩F(xiàn)，且頭痛感癥狀發(fā)生在使用單硝酸異山梨酯治療期間，既往無類似發(fā)生；心電圖檢查：存在病理性Q波。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]中內(nèi)傷頭痛的標(biāo)準(zhǔn)：主要表現(xiàn)為頭痛隱隱或如針刺，有麻木感，伴有頭暈，且有胸悶或疼痛、神倦乏力等癥狀，舌苔薄白、舌質(zhì)暗，脈沉弦。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡19～70歲，穩(wěn)定型心絞痛病程≤3個月，首次接受單硝酸異山梨酯治療者；無其他慢性頭痛疾病(如神經(jīng)性頭痛、偏頭痛)及病史者；可耐受繼續(xù)給予單硝酸異山梨酯片治療者；定期復(fù)診，臨床資料完整者；患者本人或者其家屬簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 使用其他解熱鎮(zhèn)痛藥治療者；有梗死前癥狀者；有嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、肝腎功能損害及其他心臟病者；伴惡性腫瘤、精神疾病、嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或急性感染性疾病者；對川芎清腦顆粒藥方治療藥物過敏或可疑過敏者；近期有妊娠計劃的男女，妊娠及哺乳期婦女。

1.4一般資料 選擇2018年9月—2020年9月到內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院就診且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的120例穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)單硝酸異山梨酯治療所致頭痛患者，隨機(jī)分為2組：對照組60例，男33例，女27例；年齡19～74(59.5±3.4)歲；穩(wěn)定型心絞痛病程1～3(2.03±0.28)個月；合并高血壓20例，糖尿病14例，高血壓和高脂血癥10例，高血壓和糖尿病9例，其他7例。觀察組60例，男31例，女29例；年齡20～75(55.5±3.6)歲；穩(wěn)定型心絞痛病程1～3(1.91±0.17)個月；合并高血壓22例，糖尿病13例，高血壓和高脂血癥11例，高血壓和糖尿病9例，其他5例。2組患者的性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法 2組均繼續(xù)給予單硝酸異山梨酯片治療，對高血壓、糖尿病和高血脂癥等合并癥給予對癥處理，并給予認(rèn)知教育、心理干預(yù)、環(huán)境干預(yù)、臥床休息、飲食指導(dǎo)和放松療法等干預(yù)。 對頭痛難以忍受，影響休息和睡眠者，對照組給予布洛芬片(河南天方藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021548，規(guī)格：0.1 g/片)口服，每次2片，最大限量一般為每天2.4 g，囑患者出院后定期復(fù)診。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予川芎清腦顆粒(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20060177，規(guī)格：10 g×6袋)開水沖服，1袋/次，3次/d，與西藥間隔1 h服，連續(xù)服用3周，囑患者出院后定期復(fù)診。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1血管活性物質(zhì) 分別于治療前和治療3周后采集2組患者清晨空腹外周血液5 mL，測定血栓素B2(TXB2)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)和5-羥色胺(5-HT)水平。TXB2和5-HT采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；ET-1和NO采用放射免疫法檢測，試劑盒購自南京聚力公司。

1.6.2腦血流動力學(xué) 分別于治療前和治療3周后使用彩色超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀檢測2組患者大腦前動脈(ACA)、大腦中動脈(MCA)和大腦后動脈(PCA)的血流速度。

1.6.3頭痛發(fā)作情況 分別于治療前和治療3周后記錄2組患者頭痛視覺模擬量表評分(VAS)、頭痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，VAS分值范圍在0～10分，得分越高，疼痛感越明顯。

1.6.4臨床療效 治療3周后根據(jù)患者頭痛發(fā)作情況評估臨床治療效果。顯效：VAS評分<2分，發(fā)作次數(shù)控制在1次/周，持續(xù)時間≤1 h；好轉(zhuǎn)：2分≤VAS評分<4分，發(fā)作次數(shù)控制在2次/周，持續(xù)時間>1 h但≤2 h；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率為顯效率加有效率之和。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS 20.0版本處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率表示，比較采用2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者血管活性物質(zhì)指標(biāo)水平比較 2組治療前血清TXB2、ET-1、NO和5-HT水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療3周后TXB2和ET-1水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P均<0.05)；2組治療3周后NO和5-HT水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)單硝酸異山梨酯治療所致頭痛患者治療前后血管活性物質(zhì)指標(biāo)水平比較

2.22組患者腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較 2組治療前ACA、MCA和PCA血流速度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療3周后ACA、MCA和PCA血流速度均較治療前明顯減慢(P均<0.05)，且觀察組明顯慢于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)單硝酸異山梨酯治療所致頭痛患者治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.32組患者頭痛發(fā)作情況比較 2組治療前疼痛VAS評分、頭痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療3周后疼痛VAS評分明顯降低，發(fā)作次數(shù)明顯減少，持續(xù)時間明顯縮短，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)單硝酸異山梨酯治療所致頭痛患者治療前后頭痛發(fā)作情況比較

2.42組臨床療效比較 觀察組總有效率為91.7%(55/60)，對照組為78.3%(47/60)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)單硝酸異山梨酯治療所致頭痛患者治療3周后療效比較 例(%)

3 討 論

冠心病是一種由冠狀動脈粥樣硬化或動力性血管痙攣狹窄引起的心肌缺血缺氧，甚至心肌壞死的心臟病，其常見類型為穩(wěn)定型心絞痛，亦稱勞力性心絞痛。這種類型心絞痛患者的冠狀動脈管壁由于斑塊長期累積，管壁彈性減弱，血流緩慢，患者安靜狀態(tài)下并無胸部不適癥狀出現(xiàn)，但情緒激動或體力活動激烈等情況下心肌需氧量急劇增加，冠脈血供相對不足，即誘發(fā)心絞痛[6]。臨床治療該病患者常采取硝酸酯類藥物舒張冠狀血管，降低心臟前后負(fù)荷，迅速緩解患者心絞痛癥狀。單硝酸異山梨酯是硝酸異山梨酯在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，可選擇性地促進(jìn)血流向易于缺血的心內(nèi)膜下分布，改善缺血區(qū)血供，是硝酸酯類藥品的杰出代表[7-8]。但該藥可引發(fā)血管擴(kuò)張性頭痛，輕者連用數(shù)日后癥狀逐漸消失，但有半數(shù)以上患者會出現(xiàn)無法耐受頭痛癥狀而中斷用藥，且西醫(yī)尚無特效的處理方案[9]。

血管擴(kuò)張性頭痛的發(fā)生與血管活性物質(zhì)表達(dá)水平密切相關(guān)。TXB2是前列腺素中的一種，具有促血管收縮作用，ET-1是具有強(qiáng)烈收縮血管作用的活性肽，兩者參與了腦血管收縮過程，在經(jīng)硝酸酯所致偏頭痛動物模型中的表達(dá)明顯下降[10]。NO和5-HT均為血管舒張因子，二者表達(dá)水平過高可誘導(dǎo)腦組織發(fā)生擴(kuò)散性抑制樣去極化，降低神經(jīng)組織供血，導(dǎo)致腦部血管過度擴(kuò)張，最終產(chǎn)生頭痛[11]。且這種異常擴(kuò)張容易誘發(fā)腦血管痙攣，造成血管舒縮功能障礙，腦部血流速度增快，尤其是大腦的前、中、后動脈，進(jìn)而引發(fā)搏動性頭痛。

冠心病患者服用硝酸酯類西藥后血管過度擴(kuò)張，引發(fā)血管性頭痛，根據(jù)患者頭痛以一側(cè)或雙側(cè)陣發(fā)性搏動性跳痛、脹痛或鉆痛為特點(diǎn)，可歸屬為“頭痛”“頭風(fēng)”范疇。中醫(yī)認(rèn)為血脈過度牽拉，體內(nèi)風(fēng)氣內(nèi)動，氣血相依，氣亂則血亂，脈絡(luò)失和，加之胸痹病者體虛未復(fù)，清陽不升，濁陰不降，壅遏絡(luò)脈，腦絡(luò)瘀阻，故發(fā)為頭痛。本研究針對患者氣血逆亂、瘀阻腦絡(luò)的證候特點(diǎn)，以調(diào)暢氣血、通絡(luò)止痛為治療原則，給予川芎清腦顆粒治療。方中川芎性善疏通、行氣活血、上行頭目、宣痹止痛，并能祛風(fēng)，為君藥；當(dāng)歸能行氣活血、養(yǎng)血和血，與川芎均為血中之氣藥，相協(xié)則上行頭巔、下達(dá)血海，使得行血之力益彰。羌活和獨(dú)活均為辛苦性溫、氣味雄烈之品，兩者并用，祛風(fēng)止痛；白芷辛溫而散，疏散經(jīng)絡(luò)之風(fēng)，長于治陽明經(jīng)頭痛；細(xì)辛內(nèi)外宣通、散寒止痛，長于治少陰經(jīng)頭痛；蔓荊子清浮上行，散頭面之邪，清利頭目，又能制約風(fēng)藥的過于溫燥與升散，以上均為臣藥。佐以辛潤之防風(fēng)以祛風(fēng)邪，蒼術(shù)燥濕運(yùn)脾，麥冬養(yǎng)陰生津，菊花清熱平肝，黃芩燥濕瀉火。甘草兼和諸藥，以緩中也，為使。全方風(fēng)藥與活血藥相配伍，氣行則血行，風(fēng)藥助活血藥調(diào)暢氣血，活血藥物又助風(fēng)藥以平亂氣，亂氣得舒，血運(yùn)調(diào)暢，疼痛遂止。另外藥理研究證實(shí)，川芎中的苯酞類成分可通過上調(diào)血漿內(nèi)皮素、降低過高的NO，改善頭部血管舒縮功能障礙，緩解血管痙攣狀態(tài)，改善腦部血液循環(huán)[12]；川芎嗪通過對腺嘌呤核苷酸門控性離子通道受體對抗咖啡因的興奮效應(yīng)，發(fā)揮搏動樣血管性疼痛止痛作用[13]。羌活中紫花前胡苷可減少部分外展神經(jīng)對緩激肽等致痛物質(zhì)的感覺神經(jīng)敏感度，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，羌活揮發(fā)油可明顯減少頭痛大鼠模型的前肢頻繁撓頭次數(shù)，改善疼痛行為，并使大鼠的刺激痛閾值明顯延長[14-15]。白芷所含揮發(fā)油可降低三叉神經(jīng)脊束核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中傳導(dǎo)傷害性痛覺沖動神經(jīng)元的敏感性，抑制傷害性痛覺信息的傳遞[16]。任星宇等[17]報道白芷醇提液可縮短硝酸甘油所致頭痛家兔耳紅時間，減少撓頭和爬籠次數(shù)。細(xì)辛醚可促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平的恢復(fù)，抑制神經(jīng)纖維引起的腦膜血管的擴(kuò)張，增加顱腦血管順應(yīng)性，使顱內(nèi)血管收縮，血液重新分配，改善顱腦血液循環(huán)，有效緩解硝酸酯類所致的擴(kuò)血管性頭痛癥狀[18]。細(xì)辛揮發(fā)油可阻滯神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)Na+通道產(chǎn)生局麻作用，與阿片類有相似的中樞作用，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡比較起效慢，但作用時間長，可明顯緩解頭部疼痛[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療3周后與對照組比較，觀察組TXB2、ET-1水平明顯增高，NO和5-HT水平明顯降低，ACA、MCA和PCA血流速度明顯減慢，頭痛程度明顯減輕，頭痛發(fā)作次數(shù)明顯減少，持續(xù)時間明顯縮短，治療總有效率更高。說明川芎清腦顆粒應(yīng)用于穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)單硝酸異山梨酯治療所致頭痛患者可有效減輕頭痛癥狀，效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療，分析其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)表達(dá)和改善顱腦血流動力學(xué)有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。