陳 蕊，魯 佳，蔣亞東，張 雁，顧 寧

(南京市中醫(yī)院，江蘇 南京 210000)

不穩(wěn)定型心絞痛是急性冠脈綜合征(ACS)的一種類型，是心血管系統(tǒng)嚴(yán)重、具有潛在危險(xiǎn)的疾病，極易進(jìn)展為急性心肌梗死。所以早期識(shí)別、及時(shí)治療不穩(wěn)定型心絞痛是減少心血管嚴(yán)重不良后果(死亡或心肌梗死或再梗死)的重要措施，而中西醫(yī)結(jié)合治療該病一直較大優(yōu)勢(shì)。寧心痛方是江蘇省名中醫(yī)顧寧教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)所創(chuàng)制的、治療氣虛血瘀型冠心病的有效方劑[1]。本研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了寧心痛方與西藥聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛氣虛血瘀證能否發(fā)揮協(xié)同增效作用，并從血脂、血清生物標(biāo)志物角度探討了其可能作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 不穩(wěn)定型心絞痛西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2000年《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》[2]、2007 年《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[3]以及第8版《內(nèi)科學(xué)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定，主癥:胸悶胸痛，氣短、動(dòng)則氣喘，心悸，乏力；次癥：面色晦暗，唇甲暗紫；舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑；脈沉弱或細(xì)澀。凡具備主癥中任意3項(xiàng)和次癥中任意2項(xiàng)可診斷為氣虛血瘀證。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 急性心肌梗死者；心功能Ⅲ級(jí)以上者；重度心律失常者；合并高血壓(血壓≥180/100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)者；未控制的感染性疾病患者；惡性腫瘤者；腦卒中急性期者；肝肺腎功能不全、造血系統(tǒng)原發(fā)疾病、精神病患者；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)本藥過敏者；參加其他臨床藥物試驗(yàn)者。

1.3一般資料 選擇2019年2月—2020年6月在南京市中醫(yī)院心內(nèi)科住院或門診治療且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的不穩(wěn)定型心絞痛患者110例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組55例。在治療結(jié)束時(shí)共脫落4例，治療組1例、對(duì)照組3例，均為違反試驗(yàn)服藥原則。對(duì)照組2例發(fā)生不良反應(yīng)(惡心和皮疹各1例)，停藥后癥狀、體征均消失。最終可統(tǒng)計(jì)病例為106例，治療組54例、對(duì)照組52例。其中治療組男32 例，女22例；年齡(68.4±13.7)歲；病程(6.83±3.99)年；心絞痛程度Braunwald分級(jí)：Ⅰ級(jí)17例，Ⅱ級(jí)23 例，Ⅲ級(jí)14例；合并高血壓44例， 糖尿病14 例， 高血脂癥33 例。對(duì)照組男32 例，女20 例；年齡(67.2±15.4)歲；病程(6.06±4.11)年；Braunwald分級(jí)：Ⅰ級(jí)14 例，Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)13例；合并高血壓46例，糖尿病15例，高血脂癥37例。2組患者性別、年齡、合并疾病、Braunwald分級(jí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)南京市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(KY2019054)。

1.4治療方法 對(duì)照組：口服單硝酸異山梨酯緩釋片(商品名:欣康， 魯南貝特制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H19991039)，40 mg/次，每日1次；阿托伐他汀鈣片(商品名: 立普妥， 愛爾蘭Pfizer Ireland Pharmaceuticals)，20 mg/次，每日1次；阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078),100 mg/次，每日1次 ；硫酸氯吡格雷[商品名: 波立維， 賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410]，75 mg/次，每日1次。合并高血壓病、糖尿病者給予相應(yīng)降壓降糖藥物。治療組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用寧心痛方，組方：黃芪15 g、葛根10 g、川芎10 g、毛冬青10 g、細(xì)辛3 g，1劑/d,水煎早晚分服。2組均以8周為1個(gè)療程。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1心絞痛癥狀療效 參照《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[3]，根據(jù)治療前后心絞痛癥狀情況(發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間、疼痛程度等)制定評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：在同等勞累程度下無心絞痛癥狀或心絞痛發(fā)作次數(shù)降低>80%，硝酸甘油用量降低>80% ；有效：在同等勞累程度下，心絞痛發(fā)作次數(shù)降低50%～80%，或硝酸甘油用量降低50%～80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少<50%，或硝酸甘油用量減少<50%；加重：心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、程度及硝酸甘油用量均增加。

1.5.2心電圖療效 參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[6]擬定判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效: 心電圖大致恢復(fù)到“正?！?；有效:心電圖ST-T段壓低回升0.05 mV以上，但未恢復(fù)到正常；無效:心電圖與治療前無明顯差異。

1.5.3中醫(yī)證候療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]對(duì)主癥和次癥進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)評(píng)分情況制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。主癥計(jì)分:胸痛、胸悶氣短、心悸不寧分別記0，2，4，6分，癥狀越重評(píng)分越高。次癥計(jì)分：舌質(zhì)淡暗、紫暗或有瘀斑, 舌下絡(luò)脈青紫分別記0，1，2，3分，脈細(xì)弱、澀或結(jié)代分別記0，1，2，3分。癥狀積分降低率=(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分)/治療前癥狀積分×100%。顯效：癥狀總積分降低>70%；有效：癥狀總積分降低30%～70%；無效：癥狀總積分降低<30%；加重：癥狀總積分增加>10%。

1.5.4生活質(zhì)量 采用西雅圖心絞痛量表(SAQ)評(píng)分對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]，包括軀體活動(dòng)受限程度(PL)、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)(AS)、心絞痛發(fā)作情況(AF)、治療滿意程度(TS)、疾病認(rèn)識(shí)程度(DP)。

1.5.5實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后檢測(cè)血總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平。

2 結(jié) 果

2.12組治療后心絞痛癥狀療效比較 對(duì)照組總有效率為75.0%，治療組總有效率為94.4%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療8周后心絞痛癥狀療效比較 例(%)

2.22組治療后心電圖療效比較 對(duì)照組總有效率為40.4%，治療組總有效率為55.6%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療8周后心電圖療效比較 例(%)

2.32組治療后中醫(yī)證候療效比較 對(duì)照組總有效率為73.1%，治療組總有效率為90.7%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療8周后中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.42組治療前后SAQ評(píng)分比較 治療后2組PL、AS、AF、TS評(píng)分均明顯升高(P均<0.05)，且治療組各維度評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后SAQ評(píng)分比較分)

2.52組治療前后血脂水平比較 治療后， 2組TC、LDL-C水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組LDL-C水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；2組TG水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

表5 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后血脂水平比較

2.62組治療前后血清生物標(biāo)志物水平比較 治療后，2組血清hs-CRP、Hcy、IL-6、MMP-9水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組hs-CRP、IL-6 、MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，2組Hcy水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 見表6。

表6 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后血清生物標(biāo)志物水平比較

3 討 論

易損斑塊破裂目前被認(rèn)為是不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生發(fā)展的最重要的病理基礎(chǔ)，眾多炎癥因子參與其中。目前西醫(yī)的治療方法主要包括抗血小板聚集、調(diào)整穩(wěn)斑、抗心肌缺血等。大部分患者需長(zhǎng)期服藥，但部分患者因藥物抵抗等諸多因素療效欠理想，且心悸、胸悶、失眠、活動(dòng)受限等癥狀長(zhǎng)期存在，影響生活質(zhì)量。

顧寧教授通過長(zhǎng)期臨床觀察，總結(jié)出氣虛血瘀是動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病心絞痛的基本病機(jī)，并根據(jù)中醫(yī)氣血理論、結(jié)合多年辨病辨證臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)制寧心痛方。顧寧教授認(rèn)為本病的長(zhǎng)期治療切忌過用辛香走竄、通利開竅之品，易耗傷正氣，只宜暫服，不可久用，故方中重用黃芪，以升發(fā)溫運(yùn)、補(bǔ)益心氣，為君藥，一則補(bǔ)宗氣、二則調(diào)營(yíng)衛(wèi)；川芎味辛性溫，為血中氣藥，既可入血分，也可入氣分，活血通絡(luò)兼可行氣止痛，可治心脈痹阻之胸痹；葛根味甘辛、性涼，可鼓舞脾胃清陽之氣上升，填充胸中大氣，與川芎共為臣藥；同時(shí)佐以清熱解毒、活血通脈之毛冬青，以及辛溫發(fā)散、祛風(fēng)通竅之細(xì)辛。全方具有益氣活血、化瘀通脈止痛之功效，對(duì)氣虛血瘀型動(dòng)脈粥樣硬化及其導(dǎo)致的不穩(wěn)定型心絞痛有顯著的臨床療效[8]。既往實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)寧心痛顆粒含藥血清及黃芪有效成分黃芪多糖、川芎有效成分藁本內(nèi)酯有抑制THP-1源性巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的作用[9-14]。本研究結(jié)果顯示，治療組心絞痛癥狀療效、中醫(yī)證候療效均明顯優(yōu)于對(duì)照組，LDL-C水平明顯低于對(duì)照組。提示寧心痛方聯(lián)合西藥可顯著改善患者心絞痛癥狀，對(duì)患者血脂亦有改善作用，效果優(yōu)于西藥常規(guī)治療。

SAQ量表由美國(guó)學(xué)者Spertus等設(shè)計(jì)，含19個(gè)條目五大項(xiàng)，評(píng)價(jià)方法簡(jiǎn)便易行，是目前評(píng)價(jià)冠心病心絞痛患者生活質(zhì)量的公認(rèn)量表，具有較好的信度、效度、反應(yīng)度。SAQ得分越高，冠心病患者的生活質(zhì)量與機(jī)體功能狀態(tài)越好。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后PL、AS、AF、TS評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，說明寧心痛方聯(lián)合西藥治療不僅提高了患者的機(jī)體功能，在心理、社會(huì)適應(yīng)方面也起到了正面作用，這符合“雙心治療”的理念。

目前研究表明，炎癥因子過度激活貫穿不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生發(fā)展的全過程，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性密切相關(guān)。IL-6是炎癥因子中的中樞性調(diào)節(jié)因子，可導(dǎo)致血管壁及心肌細(xì)胞受損，可以促進(jìn)肝臟合成hs-CRP產(chǎn)生炎癥放大級(jí)聯(lián)效應(yīng)[15]。hs-CRP能促進(jìn)單核細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、LDL-C在巨噬細(xì)胞中的積聚、血小板的聚集、活性氧的產(chǎn)生，也可與血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞相互作用，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，造成血管內(nèi)皮損傷[16]。Hcy除了可促進(jìn)氧自由基、泡沫細(xì)胞生成外，還可促進(jìn)凝血因子活化，加速血小板黏附聚集，加快血栓形成[17]。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶中的代表成分之一，可降解粥樣硬化斑塊內(nèi)的膠原、明膠，使粥樣硬化斑塊的纖維帽基質(zhì)分解，削弱粥樣斑塊的穩(wěn)定性[18]。IL-6、hs-CRP、Hcy、MMP-9均可反映冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度，并在預(yù)測(cè)冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)及臨床診斷與分期中發(fā)揮重要作用。本研究顯示，治療組治療后IL-6、hs-CRP、MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組，提示寧心痛方聯(lián)合西藥在抑制炎癥因子過度激活、穩(wěn)定斑塊方面可能存在優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，以益氣活血法組方擇藥的寧心痛方是治療不穩(wěn)定型心絞痛氣虛血瘀證的有效方劑，其機(jī)制可能與抑制炎癥因子過度激活、穩(wěn)定易損斑塊、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等作用相關(guān)，具有進(jìn)一步探究的廣闊前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。