孫雨情 馬慶功 陳嘉劼 高 超

結(jié)腸癌為我國常見惡性腫瘤之一，由于早期臨床癥狀欠典型，多數(shù)患者確診為結(jié)腸癌時已是晚期[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，晚期結(jié)腸癌5年生存率有所提高，但在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的地區(qū)情況仍不容樂觀[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞能直接或間接與腫瘤相互作用，在促進(jìn)腫瘤血管的生成與腫瘤的轉(zhuǎn)移等方面起到重要作用[3]。此外，晚期結(jié)腸癌(advanced colon cancer,ACC)患者常伴有營養(yǎng)不良等癥狀。為改善結(jié)腸癌預(yù)后，需要尋找更為簡易可靠的預(yù)后指標(biāo)來評估患者營養(yǎng)與炎癥狀態(tài)。

晚期肺癌炎癥指數(shù)(advanced lung cancer inflammatory index，ALI)由體重指數(shù)(body mass index，BMI)、血漿白蛋白(albumin，Alb)、中性粒細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)計算出，可作為全身炎性反應(yīng)和營養(yǎng)狀況的觀察指標(biāo)，常被用來評估惡性腫瘤的預(yù)后。ALI低的肺癌患者(包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌患者)的預(yù)后越差已得到多項研究驗證[4～6]。此外ALI的臨床應(yīng)用價值在彌漫大B細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、口腔癌、黑色素瘤以及切除術(shù)后的結(jié)腸癌中得到了逐步的肯定[7～12]。本研究旨在探討化療前外周血ALI比值在晚期無法行根治性切除的結(jié)腸癌預(yù)后評估中的應(yīng)用價值。

資料與方法

1.患者資料：選取徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2014年1月～2017年12月收治的已失去手術(shù)機(jī)會的晚期結(jié)腸癌患者103例，收集患者性別、年齡、身高、體重、腫瘤直徑、分期等資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)初次確診的ACC患者；③具有化療前1周內(nèi)相關(guān)血液學(xué)資料，臨床資料完整；④入院前各系統(tǒng)無嚴(yán)重感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)腫瘤者；②具有血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病者；③近期輸血者；④臨床資料不完整者；⑤近期有嚴(yán)重感染。本研究資料收集遵循患者知情同意原則，并通過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批(倫理審批號：XYFY2021-KL275-01)。

2.血液指標(biāo)：收集患者入院時外周血標(biāo)本，患者均禁食后取靜脈血，白蛋白水平通過瑞士羅氏Cobas8000儀器檢測，試劑則采用配套試劑；中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)使用日本希森美康公司N-1000及其配套試劑進(jìn)行檢測。計算中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和ALI。NLR為中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值。ALI=BMI(kg/m2)×Alb(g/dl)/NLR。

3.生存時間：觀察對象治療開始后的3年內(nèi)每3個月隨訪1次，4年后每半年隨訪1次。生存終點為腫瘤相關(guān)死亡，隨訪截至2021年1月。無進(jìn)展生存時間(progress free survival，PFS)是指患者首次接受治療開始到第1次腫瘤進(jìn)展時間。總生存時間(overall survival，OS)是指從患者首次接受治療開始至任何原因?qū)е滤劳龌蚰┐坞S訪的時間。

結(jié) 果

1.患者特征：103例患者中，女性46例，男性57例，年齡為26～92歲，分期均為Ⅳ期，單純化療的患者76例，化療聯(lián)合靶向的患者27例。

2.ROC曲線及分組：ROC曲線分析表明，最佳ALI臨界值為27.16，最高約登指數(shù)為0.591，對應(yīng)的敏感度為87.5%，特異性為71.6%。ROC曲線下面積(area under the ROC curve，AUC)為0.771(95% CI：0.609～0.933，P=0.011，圖1)。根據(jù)截斷值將患者分為高ALI組34例(27.16)和低ALI組69例。

圖1 ALI的ROC曲線

3.ALI與ACC患者臨床病理特征的相關(guān)性分析：ALI與ACC患者KPS評分有關(guān)(P<0.05)，而年齡、性別、腫瘤原發(fā)部位、分化程度、是否存在肝轉(zhuǎn)移和腹腔轉(zhuǎn)移等與ALI無關(guān)(P>0.05，表1)。

表1 ALI與ACC患者臨床病理特征的相關(guān)性分析[n(%)]

4.ALI與ACC患者預(yù)后的關(guān)系：全組患者中位OS是17.1個月，中位PFS是8.8個月。高ALI 組和低ALI組患者的中位PFS分別為12.1個月和7.6個月，中位OS分別為33.2個月和15.1個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組的Kaplan-Meier生存曲線詳見圖2。

圖2 Kaplan-Meier生存曲線A.不同ALI水平的 PFS生存曲線；B.不同ALI水平的OS生存曲線

5.相關(guān)因素的COX回歸分析：單因素分析結(jié)果顯示，是否行姑息手術(shù)、KPS評分、ALI值高低與患者PFS相關(guān)(P均<0.05)，肝轉(zhuǎn)移與否可能與患者PFS相關(guān)但不夠顯著(P=0.05)，多因素COX分析顯示，姑息手術(shù)與否和ALI是晚期結(jié)腸癌PFS的獨立危險因素，詳見表2。

表2 影響晚期結(jié)腸癌患者PFS的單因素和多因素分析

對于晚期結(jié)腸癌患者的OS，單因素分析結(jié)果顯示，是否行姑息手術(shù)、KPS評分、ALI值高低、肝轉(zhuǎn)移與否與患者OS相關(guān)，將上述因素代入多因素COX分析顯示，肝轉(zhuǎn)移與否和ALI是晚期結(jié)腸癌OS的獨立危險因素，詳見表3。

表3 影響晚期結(jié)腸癌患者OS的單因素和多因素分析

討 論

結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，在我國，結(jié)腸癌的發(fā)生率呈上升趨勢，日益威脅國人健康[13，14]。慢性炎癥在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中有著重要作用，且被認(rèn)為與惡性腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)。既往已有研究惡性腫瘤預(yù)后與炎癥標(biāo)志物比值的相關(guān)性，其中關(guān)于中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值、血小板淋巴細(xì)胞比值與結(jié)腸癌相關(guān)的研究表明，NLR、PLR是結(jié)腸癌預(yù)后的獨立指標(biāo)[15，16]。除炎癥相關(guān)指標(biāo)，營養(yǎng)狀況亦與惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)，其中術(shù)后體重指數(shù)過低或過高可作為影響胃結(jié)直腸癌生存率的獨立影響因素[17,18]。蔣志強(qiáng)等[19]研究表明，術(shù)前血清白蛋白水平是結(jié)腸癌預(yù)后的獨立預(yù)測因素，白蛋白水平較高提示患者預(yù)后較好。Jafri 等[5]將ALI先應(yīng)用于肺癌研究，納入了 NLR這一指標(biāo)，還應(yīng)用了BMI、Alb 這幾個營養(yǎng)相關(guān)的指標(biāo)，較單純 NLR 更有參考價值。

本研究納入了103例無法行根治性切除術(shù)的結(jié)腸癌患者。研究顯示ALI與患者KPS評分存在相關(guān)性，ALI比值高的患者組KPS評分高，表明患者的KPS評分可能受到患者體內(nèi)的炎癥與營養(yǎng)水平影響，對于KPS評分低的患者應(yīng)當(dāng)更加關(guān)注患者的營養(yǎng)與炎癥狀況并及時糾正。

炎性細(xì)胞與惡性腫瘤的預(yù)后具有相關(guān)性，白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞增多以及淋巴細(xì)胞減少是癌癥炎性反應(yīng)的非特異性表現(xiàn)之一，并且與包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)[20，21]。本研究的單因素分析顯示，患者的PFS與ALI比值、姑息手術(shù)與否、KPS評分相關(guān)，而OS與姑息手術(shù)、KPS評分、ALI比值、肝轉(zhuǎn)移與否相關(guān)。多因素分析顯示ALI可以作為患者預(yù)后的獨立危險因素。在本研究中，ALI的最佳截斷值為27.16，相關(guān)文獻(xiàn)表明，在肺癌中，ALI的最佳截斷值為18～19，而在多發(fā)性骨髓瘤中，ALI截斷值為45.59，這說明對于不同種類的腫瘤，ALI的最佳截斷值也不同，反映了不同類型的腫瘤中可能存在不同程度的炎性反應(yīng)[4, 9]。

綜上所述，本研究表明，在晚期結(jié)腸癌患者中ALI越高，患者預(yù)后越好，ALI可以作為評估結(jié)腸癌患者預(yù)后的指標(biāo)。但本實驗亦存在一定的不足：①本實驗研究患者為晚期結(jié)腸癌患者，已失去根治性手術(shù)的機(jī)會，在早中期患者中的價值未得到驗證；②本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，后續(xù)可采取多中心、大樣本量前瞻性研究，使其評估價值具有更強(qiáng)的說服力。