張開能 寸杏珠 張 濤 葉 盟 殷思范 柯昌興

泌尿系結(jié)石是泌尿外科較常見的疾病之一，我國泌尿系結(jié)石的發(fā)生率為1%～5%，南方地區(qū)發(fā)生率高達7%～13%，因其可繼發(fā)感染、梗阻積液、患側(cè)腎臟功能損傷甚至喪失等直接危害人類健康。近年來，隨著人們生活方式以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥患者逐漸增多，我國高尿酸血癥發(fā)生率約為13.3%[1,2]。高尿酸血癥已成為常見的代謝性、全身性疾病，對人體各個器官造成損害。血尿酸水平升高，導(dǎo)致腎結(jié)石的發(fā)生率升高，其中不僅是尿酸結(jié)石，也包括含鈣結(jié)石等非尿酸結(jié)石。王敏等[3]對1672 例體檢人員進行研究，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥組腎結(jié)石的發(fā)生率(11.1%，35/313) 明顯高于正常血尿酸組(2.4%，33/1359，P<0.01)。而潘顯陽等[4]對178例高尿酸血癥患者進行泌尿系超聲檢查，發(fā)現(xiàn)有27例患者有泌尿系結(jié)石，高尿酸血癥患者腎結(jié)石發(fā)生率高達 27.5%。隨著近年來高尿酸血癥的患者越來越多，出現(xiàn)高尿酸血癥伴腎結(jié)石的患者也越來越多，患者生活質(zhì)量下降的同時也給社會及國家?guī)碡?fù)擔(dān)。本研究回顧分析了120例高尿酸血癥伴腎結(jié)石患者以及46例高尿酸血癥患者的臨床資料，尋找高尿酸血癥伴腎結(jié)石的相關(guān)危險因素以便能夠早期預(yù)防及干預(yù)。

資料與方法

1.研究對象：回顧性分析2019年1月～2020年12月就診于筆者醫(yī)院，診斷為高尿酸血癥伴腎結(jié)石的120例患者(觀察組)的臨床資料、生化檢驗及尿常規(guī)，另選取同時期診斷為高尿酸血癥的46例體檢者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤史；②嚴(yán)重心腦血管疾病者；③臨床資料、生化常規(guī)及尿常規(guī)等資料不全；④合并甲狀腺疾病、骨髓增生性疾病及高鈣血癥等其他疾病；⑤合并泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性改變、多囊腎及孤立腎等；⑥1個月內(nèi)曾接受過降尿酸治療。高尿酸血癥的定義：正常飲食狀態(tài)下，不同時間2次檢測空腹血尿酸水平男性>420μmol/L，女性>360μmol/L；腎結(jié)石的診斷：泌尿系超聲檢查，腎結(jié)石超聲影像表現(xiàn)為腎竇區(qū)點狀或團狀高回聲，后方伴有聲影。本研究通過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批(倫理審批號：審-PJ-2021-161)。

2.臨床資料：人口學(xué)基線資料包括性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、職業(yè)、吸煙飲酒史、高血壓史、糖尿病史、痛風(fēng)病史及泌尿系結(jié)石史等。生化常規(guī)相關(guān)資料包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、血清游離脂肪酸、載脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)、血肌酐、血尿酸、胱抑素C(cystatin C, CysC)、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、血糖、血鉀、血氯、血鈣、血磷等。尿常規(guī)包括尿酸堿度、尿白細(xì)胞、尿蛋白、尿結(jié)晶等。

結(jié) 果

1.單因素分析：單因素分析發(fā)現(xiàn)，對照組患者在性別、飲酒史、BMI、高血壓、泌尿系結(jié)石史、TC、LDL、血肌酐、HCY、尿白細(xì)胞及尿蛋白與高尿酸血癥伴腎結(jié)石有一定關(guān)系(P<0.05)，高尿酸血癥伴腎結(jié)石者BMI、TC、LDL、血肌酐、HCY、尿白細(xì)胞及尿蛋白高于單純高尿酸血癥者，詳見表1。

表1 高尿酸血癥伴腎結(jié)石的單因素分析

2.多因素分析：將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，男性、高BMI、泌尿系結(jié)石史、高LDL、尿蛋白是高尿酸血癥伴腎結(jié)石的獨立危險因素(P<0.05)，詳見表2。

表2 高尿酸血癥伴腎結(jié)石的多因素分析

3.列線圖預(yù)測模型：通過R統(tǒng)計學(xué)軟件繪制高尿酸血癥伴腎結(jié)石的列線圖預(yù)測模形，預(yù)測高尿酸血癥伴腎結(jié)石的發(fā)生率風(fēng)險，詳見圖1。

圖1 高尿酸血癥伴腎結(jié)石的預(yù)測模型列線圖性別(1.男性；2.女性)、泌尿系結(jié)石史(1.有；2.無)、尿蛋白(0.無；1.+；2.++；3.+++)。各項獨立危險因素的不同狀態(tài)及不同值對應(yīng)一定分值，最后累加得到總分值，從而得出對應(yīng)高尿酸血癥伴腎結(jié)石的風(fēng)險

4.ROC曲線：ROC曲線下面積(AUC)=0.850，95% CI：0.787～0.913；HosmerandLemeshow檢驗提示，預(yù)測模型擬合度為χ2=10.638，P=0.223，該模型判別區(qū)分能力較好，擬合優(yōu)度較高，詳見圖2。

圖2 高尿酸血癥腎結(jié)石的預(yù)測模型ROC曲線

討 論

潘顯陽等[4]研究指出，高尿酸血癥患者腎結(jié)石發(fā)生率為27.5%。一項關(guān)于韓國男性的研究顯示，腎結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險與血尿酸水平的升高呈劑量-反應(yīng)，隨著血尿酸水平的增加，腎結(jié)石的發(fā)生率隨之增加[5,6]。高尿酸血癥導(dǎo)致腎結(jié)石的形成可能與異質(zhì)成核、腎損傷、炎性反應(yīng)、合并代謝綜合征等有關(guān)[7,8]。本研究發(fā)現(xiàn)，男性、高BMI、高LDL、泌尿系結(jié)石史、尿蛋白是高尿酸血癥伴腎結(jié)石的相關(guān)危險因素，并建立了列線圖預(yù)測模型，為個體化早期預(yù)防及干預(yù)高尿酸血癥伴腎結(jié)石提供更為合理的依據(jù)。

男性是腎結(jié)石的高危人群，同樣也是高尿酸血癥的高危人群。本研究中多因素分析結(jié)果顯示，女性是高尿酸血癥伴腎結(jié)石的保護因素(OR=0.360，95%CI：0.150～0.863)。本研究結(jié)果說明，在高尿酸血癥中，男性更容易導(dǎo)致腎結(jié)石形成，可能與男女性激素不同相關(guān)。女性絕經(jīng)前分泌大量的雌激素，雌激素能夠減少尿草酸排泄和腎臟草酸鈣晶體沉積，而雄激素卻是相反的作用。Peng等[9]研究報道，睪酮通過HIF-1α/BNIP3途徑誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡和壞死，從而促進腎結(jié)石的發(fā)生。Changtong等[10]、Rodgers[11]揭示睪酮可通過增加表面α-烯醇化酶增強草酸鈣晶體細(xì)胞黏附而促進腎結(jié)石疾病。男性患者尿酸水平普遍比女性患者高，可能還與男性患者喜愛高脂高嘌呤飲食、飲酒等有關(guān)，高脂高嘌呤食物以及啤酒等導(dǎo)致尿酸升高，尿酸升高又能導(dǎo)致結(jié)石的形成。因此對于男性高尿酸血癥的患者，更應(yīng)嚴(yán)格控制尿酸。

高尿酸血癥是代謝綜合征的危險因素，代謝綜合征反過來作用于高尿酸血癥，兩者相互聯(lián)系、密切相關(guān)，常合并存在[12,13]。本研究在單因素分析時，高尿酸血癥伴腎結(jié)石組，在高血壓、BMI、TC、LDL等方面與單純高尿酸血癥組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且高尿酸血癥伴腎結(jié)石組BMI、TC、LDL均高于單純高尿酸血癥組。高血壓、高BMI、高TC、高LDL是代謝綜合征的子特征。高尿酸血癥以及代謝綜合征均為腎結(jié)石的危險因素，兩者同時出現(xiàn)時增加結(jié)石的發(fā)生率。在多因素分析時，BMI仍然是高尿酸血癥伴腎結(jié)石的危險因素，且為獨立危險因素。高尿酸血癥合并高BMI及高LDL可導(dǎo)致尿鈣及草酸排泄增加、尿液pH值降低，從而導(dǎo)致草酸鈣結(jié)石、尿酸結(jié)石等形成；也可通過介導(dǎo)腎小管細(xì)胞炎性以及細(xì)胞損傷，促進結(jié)石形成[14]。因此對于高尿酸血癥患者，要嚴(yán)格監(jiān)測BMI及血脂水平，必要時加于飲食、藥物等干預(yù)，避免結(jié)石形成。

本研究多因素分析中，泌尿系結(jié)石史是高尿酸血癥伴腎結(jié)石的獨立危險因素。既往存在泌尿系結(jié)石，此次可能是結(jié)石復(fù)發(fā)。既往研究表明，腎結(jié)石患者手術(shù)后半年復(fù)發(fā)率約為6%，1年復(fù)發(fā)率約為15%，10年復(fù)發(fā)率超過30%[15]。另外一項關(guān)于西方國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腎結(jié)石復(fù)發(fā)率高達50%[16]。既往有腎結(jié)石的患者，腎結(jié)石的高危因素可能未解除，如繼續(xù)從事高溫條件下工作、繼續(xù)居住在熱帶地區(qū)、飲食仍以高脂高蛋白為主等，機體代謝紊亂仍然存在，如高草酸尿、高血壓、高血脂等，加上高尿酸血癥導(dǎo)致晶體異質(zhì)成核、機體炎性反應(yīng)和腎損傷等，各因素的作用下導(dǎo)致結(jié)石形成或復(fù)發(fā)。因此對于結(jié)石患者，在就診時應(yīng)找出結(jié)石的高危因素，以便在以后的生活工作中更好地預(yù)防，對于合并高尿酸血癥的患者，更要嚴(yán)格控制尿酸，盡量減少因尿酸升高而導(dǎo)致的結(jié)石形成及復(fù)發(fā)。

尿蛋白是臨床上評價腎臟損傷的重要指標(biāo)。正常人尿液中含有少量低分子蛋白，但常規(guī)尿液分析檢測不出來，如在尿液中檢測出蛋白，說明腎臟受到一定損傷，無論是腎小球還是腎小管發(fā)生病變，都有可能導(dǎo)致蛋白尿的出現(xiàn)[17]。管昊晨等[18]在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥組大鼠的尿蛋白顯著高于正常尿酸組大鼠。本研究多因素分析中，尿蛋白+、++～+++均是高尿酸血癥伴腎結(jié)石的獨立危險因素，因此尿液中出現(xiàn)蛋白可顯著增加高尿酸血癥伴腎結(jié)石的發(fā)生率。尿酸鹽通過直接損害、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等對腎小球、腎小管以及腎間質(zhì)造成損害，導(dǎo)致尿蛋白的出現(xiàn)，同時導(dǎo)致結(jié)石形成。其他因素導(dǎo)致的腎臟功能受損也能出現(xiàn)蛋白尿。當(dāng)尿液中檢測出尿蛋白時，說明腎臟已受到一定程度的損害，特別是有高尿酸血癥的患者，積極找出腎臟損害的因素進行治療，高尿酸血癥的患者尿酸控制在<300μmol/L，可通過控制飲食以及藥物輔助等降尿酸[19]。

列線圖是依據(jù)多因素回歸分析的結(jié)果，將獨立危險因素進行整理，運用帶有刻度的線條，根據(jù)事先計算好的比例繪制出來，從而可清楚地描述模型中各個危險因素之間的聯(lián)系[20]。在臨床工作中，泌尿外科醫(yī)生可以通過列線圖上各項獨立危險因素所對應(yīng)的分值，將它們相加獲得總得分，從而來預(yù)測高尿酸血癥伴腎結(jié)石的風(fēng)險。

本研究存在一定局限性：①本研究為單中心研究，所以單純高尿酸血癥的患者數(shù)量較少且總體樣本量較小，今后需開展多中心、大樣本量研究予以進一步證實筆者的結(jié)果；②研究尚未對腎結(jié)石高危因素(如是否從事高溫條件下的工作、是否居住在熱帶地區(qū)、飲食是否以高脂高蛋白為主等)進行亞組分析，會在一定程度上影響筆者預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。未來需進行更多亞組分析，以進一步提高筆者預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。

綜上所述，男性、高BMI、高LDL、泌尿系結(jié)石史及尿蛋白是高尿酸血癥伴腎結(jié)石的獨立危險因素，在臨床工作中可通過上述指標(biāo)評估高尿酸血癥伴腎結(jié)石的風(fēng)險，從而對其進行早期干預(yù)及預(yù)防。