桂 千 馮紅選 盧艷麗 王媚瑕 侯曉夏 程慶璋 吳冠會(huì)

腦微出血(cerebral microbleeds，CMB)是常見(jiàn)的出血性腦小血管病，是由于腦內(nèi)微小血管的滲漏導(dǎo)致的血管周圍組織少許含鐵血黃素沉積，是一種以微量出血為主要特征的慢性腦實(shí)質(zhì)病變。病灶可分布于大腦皮質(zhì)與近皮質(zhì)白質(zhì)區(qū)、基底核區(qū)與幕下結(jié)構(gòu)等深部腦區(qū)，既往多認(rèn)為無(wú)明顯臨床癥狀而缺乏關(guān)注。近年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)的改進(jìn)，CMB成為研究熱點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其和精神障礙、步態(tài)障礙、智能減退有關(guān)，甚至可預(yù)測(cè)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[1，2]。

CMB在腦梗死患者中常見(jiàn)合并存在。既往的研究已明確，高血壓病是CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3，4]。但臨床上相當(dāng)一部分不伴有高血壓病的動(dòng)脈硬化性腦梗死患者亦存在CMB[5,6]。因此，本研究旨在研究這部分患者發(fā)生CMB的危險(xiǎn)因素，以及不同部位CMB組危險(xiǎn)因素的差異，具有重要的臨床意義。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:選取2018年5月～2020年7月在蘇州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者，共101例，其中，男性64例，女性37例，患者年齡42～85歲，均符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。依據(jù)頭顱MRI磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)，分成CMB組35例和非CMB組66例；對(duì)35例CMB患者按CMB部位分為單純腦葉組19例，單純深部組11例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病1周以內(nèi)；②首發(fā)腦梗死患者；③TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化(large-artery atherosclerosis,LAA)型(LAA組)及小動(dòng)脈閉塞(small-artery occlusion,SAO)型(SAO組)腦梗死患者；④能配合完成頭顱MRI檢查，病史及資料齊全者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有高血壓病史及入院后確診高血壓病的患者；②既往有腦出血等出血性腦血管病史患者；③持續(xù)服用阿司匹林、華法林等抗栓藥物兩年及以上者；④伴有自身免疫性疾病、血液病及嚴(yán)重肝腎功能異常的患者。本研究經(jīng)蘇州市立醫(yī)院本部醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：L2018005)。

2.臨床資料收集:入院后，采集患者的病史，包括患者的性別、年齡、飲酒史、吸煙史及高血壓病史、糖尿病史、服用阿司匹林華法林等抗栓藥物史、腦卒中史等，并記錄NIHSS評(píng)分。第2天空腹靜脈抽血，包括糖化血紅蛋白A1c(glycated hemoglobin,HbA1c)、甘油三酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,LP-PLA2)、同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)等指標(biāo)。估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, EGFR)按慢性腎臟病流行病合作工程組(CKD-EPI)公式計(jì)算[6]。在急診留觀時(shí)已檢測(cè)過(guò)的項(xiàng)目入院后不再重復(fù)檢測(cè)。

3.影像學(xué)資料收集:所有患者運(yùn)用3.0T MRI檢查，序列包含T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、抑水像、彌散加權(quán)像、磁敏感(susceptibility-weighted imaging，SWI)加權(quán)像。CMB病灶在SWI像上表現(xiàn)為均勻一致2～10mm的卵圓形低信號(hào)，并排除血管周圍間隙、鈣化、動(dòng)脈末端分支的流空信號(hào)影、軟腦膜部位的含鐵血黃素沉積[1]。患者CMB病灶的部位分為腦葉組(分布在大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū))和深部組(分布在胼胝體的白質(zhì)區(qū)、基底核、丘腦、腦干、小腦等深部部位)。陳舊性腔隙性腦梗死的定義：將T1像呈低信號(hào)、T2像呈高信號(hào)、抑水像呈高信號(hào)、直徑<15mm的卵圓形或圓形病灶，診斷為陳舊性腔隙性腦梗死。依據(jù)抑水像呈現(xiàn)的高信號(hào)，應(yīng)用Fazekas量表分別對(duì)腦室旁與深部腦白質(zhì)進(jìn)行評(píng)分，將二者得分相加。腦室旁：0分，無(wú)病變；1分，鉛筆樣或帽狀薄層病變；2分，光滑的暈圈樣病變；3分，腦室旁形狀不規(guī)則的高信號(hào)，并延續(xù)至深部白質(zhì)。深部腦白質(zhì)：0分，無(wú)病變；1分，病變呈點(diǎn)狀；2分，病變開(kāi)始出現(xiàn)融合；3分，病變發(fā)生大面積融合。依據(jù)既往研究，無(wú)或輕度腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分為0～2分，中重度則評(píng)分為3～6分，將評(píng)分0～2分定義為無(wú)腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)，3～6分定義為存在LA[7]。影像學(xué)閱片由影像科副主任醫(yī)師按上述標(biāo)準(zhǔn)完成。

結(jié) 果

1.CMB一般情況：35例腦梗死患者發(fā)生CMB，66例未發(fā)生CMB， CMB的發(fā)生率為34.7%。共53個(gè)CMB病灶，其中腦葉區(qū)32個(gè)，深部21個(gè)。單純腦葉區(qū)發(fā)生CMB 19例(腦葉組)，單純深部11例(深部組)，腦葉+深部5例。單因素分析結(jié)果顯示，與非CMB組比較，CMB組年齡、LP-PLA2水平、HCY水平、LA的比例較高，EGFR水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而性別、吸煙飲酒史、糖尿病史、HbA1c、TG、LDL-C、HDL-C、FIB、NIHSS評(píng)分、陳舊性腔隙性腦梗死的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。單純腦葉CMB組與單純深部CMB組比較，所有因素比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，詳見(jiàn)表2。

表1 CMB組與非CMB組比較

表2 單純腦葉CMB組與單純深部CMB組比較

2.CMB的多因素Logistic回歸分析：將表1單因素分析有意義的指標(biāo)(年齡、LP-PLA2、HCY、EGFR、LA)作為自變量，以是否發(fā)生CMB為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸，結(jié)果顯示，年齡、HCY、LA是不伴高血壓病的動(dòng)脈硬化性腦梗死患者發(fā)生CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而LP-PLA2、EGFR與CMB均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 CMB的多因素分析

3.LAA型腦梗死患者與SAO型腦梗死患者CMB發(fā)生率比較：LAA型腦梗死患者38例(LAA組)，8例發(fā)生CMB，SAO型63例(SAO組)，27例發(fā)生CMB，SAO型腦梗死患者CMB發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.977,P=0.026)，詳見(jiàn)表4。

表4 LAA組與SAO組CMB發(fā)生率比較

討 論

Dar等[2]研究發(fā)現(xiàn)，CMB的程度與腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化有關(guān)，CMB的存在影響著急性腦梗死患者抗栓治療的選擇。故研究腦梗死患者發(fā)生CMB的危險(xiǎn)因素，可為降低腦梗死后出血轉(zhuǎn)化甚至腦出血的發(fā)生提供依據(jù)。既往部分關(guān)于CMB的研究采用MRI的場(chǎng)強(qiáng)較低，亦有采用梯度回波T2加權(quán)像檢測(cè)CMB的研究。有研究表明，MRI場(chǎng)強(qiáng)越高對(duì)CMB病灶識(shí)別越精確，且SWI序列檢測(cè)CMB較梯度回波成像敏感[8]。故本研究采用3.0T MRI SWI序列檢測(cè)CMB，影像學(xué)方法較精準(zhǔn)。

張波等[4]與蔡乃青等[9]也進(jìn)行了急性腦梗死患者伴CMB的研究，CMB的發(fā)生率分別為45%、54%，本研究CMB的發(fā)生率為34.7%，較上述比例偏低，可能與以下原因有關(guān)。首先，本研究排除了高血壓病人群，旨在研究高血壓以外的引起CMB的危險(xiǎn)因素。其次，已發(fā)生腦梗死患者多在服用抗血小板聚集藥物，心房顫動(dòng)患者大多行抗凝治療，抗栓藥物的使用勢(shì)必有增加CMB的發(fā)生率[10，11]。曹紅玉等[12]研究亦發(fā)現(xiàn)，持續(xù)服用阿司匹林≥2年是發(fā)生CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且服用阿司匹林時(shí)間越長(zhǎng)，CMB程度越重。故本研究均為首發(fā)非心源性腦梗死患者，且排除了持續(xù)服用上述抗栓藥物兩年及以上者。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、HCY、LA是不伴高血壓病的動(dòng)脈硬化性腦梗死患者發(fā)生CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究入組患者雖不伴高血壓病史，但隨著年齡增長(zhǎng)，患者血壓易波動(dòng)，變異性大，另外，老齡患者腦血管病危險(xiǎn)因素多，腦血管側(cè)支代償能力差，易發(fā)生腦小血管內(nèi)皮病變，誘發(fā)CMB，本研究關(guān)于年齡與CMB關(guān)系的結(jié)論與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果一致[3,4]。Wang等[13]研究了血壓正常的LAA型腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)HCY與CMB的嚴(yán)重程度相關(guān),高HCY血癥會(huì)引起大量蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)錯(cuò)誤折疊，發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷凋亡、炎性反應(yīng)等，從而增加CMB風(fēng)險(xiǎn)。Viswanathan等[14]研究認(rèn)為，HCY與血漿β淀粉樣蛋白會(huì)相互作用，導(dǎo)致二者水平升高，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引起腦微血管病變，發(fā)生CMB。本研究關(guān)于HCY與CMB關(guān)系的結(jié)果可能與上述機(jī)制有關(guān)。LA與CMB同屬于腦小血管病，Kawada[15]研究發(fā)現(xiàn)，LA發(fā)生越早，引起CMB的風(fēng)險(xiǎn)越大，其病理機(jī)制可能與腦慢性低或高灌注導(dǎo)致血-腦脊液屏障破壞或腦內(nèi)血管反應(yīng)性損傷有關(guān)。曹紅玉等[12]也研究發(fā)現(xiàn)，LA的嚴(yán)重程度與CMB的嚴(yán)重程度相關(guān)，LA可能引起腦內(nèi)小血管管壁變薄，導(dǎo)致血液滲漏，支持本研究關(guān)于LA與CMB關(guān)系的結(jié)論。

本研究中CMB組與非CMB組比較，EGFR水平較低，但多因素分析比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與蔡乃青等[9]的研究結(jié)論不盡一致，他們發(fā)現(xiàn)，低EGFR水平、長(zhǎng)高血壓病程是腦梗死患者發(fā)生CMB的危險(xiǎn)因素，腦和腎臟在長(zhǎng)期高血壓的影響下有著相同的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。造成上述結(jié)論不一的原因考慮與本研究排除了高血壓病患者有關(guān)。同樣，多因素Logistic回歸在校正混雜因素干擾后，CMB組與非CMB組LP-PLA2水平比較，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Shoamanesh等[16]研究結(jié)論一致。

腦梗死合并不同部位CMB患者危險(xiǎn)因素差異仍結(jié)論不一。本研究單純腦葉CMB組與單純深部CMB組比較，所有因素比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Zhang等[17]運(yùn)用3.0T梯度回波成像研究了急性腦梗死患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純腦葉區(qū)CMB與高齡相關(guān)，單純深部CMB與平均動(dòng)脈壓相關(guān)。Kim等[18]運(yùn)用1.5T或3.0T梯度回波成像研究了急性腦梗死患者,發(fā)現(xiàn)抗凝劑的使用與腦葉區(qū)CMB有關(guān)，高齡及高血壓與深部CMB有關(guān)。Romero等[19]采用3.0T梯度回波成像研究了非腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)LP-PLA2與深部CMB相關(guān)，LP-PLA2可能通過(guò)載脂蛋白E基因多態(tài)性參與CMB的發(fā)生。上述結(jié)論不一的原因可能為本研究均為腦梗死患者，且排除了規(guī)律服用抗栓劑及高血壓病人群，以及不同研究使用MRI的場(chǎng)強(qiáng)與序列不同。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，SAO型腦梗死患者較LAA型腦梗死患者CMB發(fā)生率高，考慮原因?yàn)镃MB屬于腦小血管病，這與Terasawa等[20]的結(jié)論相符。

綜上所述，急性腦梗死患者行MRI檢查時(shí)盡量采用場(chǎng)強(qiáng)高的設(shè)備，并需完善SWI像及抑水像，了解CMB及LA情況，亦需常規(guī)行HCY檢查，綜合評(píng)估CMB風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)高HCY血癥患者應(yīng)給予積極治療，并謹(jǐn)慎決定抗栓治療方案，降低腦梗死后出血轉(zhuǎn)化甚至腦出血的發(fā)生。當(dāng)然，本研究也有一些不足，不適用于伴高血壓病及心房顫動(dòng)的腦梗死患者，樣本量偏小，未對(duì)CMB的程度分級(jí)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究。