王艷紅 龐訓雷 沈桂芳 魏 偉 費素娟

亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH)是一種臨床很常見的內(nèi)分泌性疾病，其原因是由于機體甲狀腺激素合成、分泌及甲狀腺激素拮抗[1]。SCH是甲狀腺功能減退的早期階段，患者并無典型的臨床表現(xiàn)[2]。一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，SCH總患病率為22.84%，且女性大于男性、年長者大于年輕者[3]。雖然SCH患者個人并無任何癥狀，但是SCH可引起多種問題[4]。例如合并SCH的孕婦更容易流產(chǎn)、早產(chǎn)以及發(fā)生胎兒體重低下、智力障礙[5]。另外，SCH是心力衰竭的危險因素，且患者更出現(xiàn)竇性心動過緩、心房撲動等心律失常[6，7]。另外，SCH較甲狀腺功能正常者血糖升高，存在著更為嚴重的胰島素抵抗[8]。SCH狀態(tài)下，患者更容易總膽固醇增高、高密度脂蛋白降低[9]。SCH患者因為伴隨著高TSH水平，所以維持著甲狀腺激素(FT3和FT4)處于正常的狀態(tài)。作為胃黏膜的活檢指標，血清胃功能檢查，即胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)Ⅰ、PGⅡ、胃泌素(gastric, G)17在胃黏膜疾病尤其是胃早癌的篩查中的應用逐漸普及[10, 11]。然而，血清胃功能檢查對患有胃癌患者的預判陽性率偏低，并不令人滿意。胃癌的發(fā)生率隨著年齡增長逐漸增高，而SCH也是隨著年齡增長而逐漸高發(fā)。

本研究選取幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)陰性的正常體檢人群為研究目標，研究SCH與血清胃功能之間是否存在一定的關(guān)系。此研究能更好地了解SCH患者胃黏膜分泌功能的特點，也能為血清胃功能對SCH患者胃早癌的篩查做出更好地解讀。

材料與方法

1.主要試劑與試驗方法：免疫印跡法鑒定Hp所用試劑購自中國伯勞特公司，熒光免疫層析法檢測PGⅠ、PGⅡ、G17的水平所用試劑購自中國必歐瀚公司，化學發(fā)光法檢測甲狀腺功能所用試劑購自瑞士羅氏公司。所有血液標本檢測均由專業(yè)技術(shù)人員按照廠家說明書進行操作。

2.研究對象：按照年齡、性別匹配原則收集2020年1月～2021年6月于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院健康管理中心確診的Hp陰性的SCH患者(SCH組)268例，同時選取Hp陰性的健康對照(heath control，HC組)268例。各組定義如下：① SCH組，血清甲狀腺釋放激素(thyroid stimulating hormone，TSH)>4.8mIU/L，但FT4和FT3在正常值參考范圍內(nèi)；②HC組，TSH、FT4和FT3均在正常值參考范圍內(nèi)。研究對象排除標準：①既往接受過可能影響甲狀腺功能的藥物、手術(shù)或放射性治療的患者；②既往其他嚴重疾病，如肝腎功能不全、腫瘤、酮癥酸中毒等疾病的患者。本研究通過徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批(倫理審批號：XYFY2020-KL045-01)。

結(jié) 果

1.研究對象的一般情況：兩組間性別及年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義。與HC組比較，SCH組FT3更低(5.07±0.68pmol/L vs 4.92±0.73pmol/L)而FT4的表達水平無差異。另外，血清胃功能結(jié)果顯示，SCH組PGⅠ表達水平更高[99.23(79.71, 124.04)μg/L vs 112.70(89.83, 142.20)μg/L]、G17表達水平更高[1.44(0.90, 4.97)pmol/L vs 1.94(1.02,4.97)pmol/L]。兩組之間PGⅠ、PGⅡ及PGR(PGⅠ/PGⅡ)的表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 SCH組及HC組體檢者一般情況及血清胃功能的比較

2.SCH組體檢者中，體檢者TSH表達水平越高，血清G17表達水平越高：SCH組體檢者中，以TSH中位數(shù)6.05mIU/L將SCH組體檢者分為低TSH組、高TSH組。與低TSH組比較，高TSH組中血清FT4表達水平下降(16.28±2.25pmol/L vs 15.60±2.56pmol/L)而G17表達水平增高[1.54(0.94, 3.36)pmol/L vs 2.32(1.17, 6.81)pmol/L](P均<0.05)。兩組之間性別、年齡、FT3、PGⅠ、PGⅡ及PGR比較,差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 低TSH組及高TSH組一般情況及血清胃功能的比較

3.血清胃功能指標與甲狀腺功能指標的相關(guān)性：相關(guān)性分析顯示，全部研究對象的血清G17水平與TSH(r=0.270，P< 0.001) 呈正相關(guān)；與FT4(r=-0.185，P< 0.001)、FT3(r=-0.110，P<0.05)呈負相關(guān)；血清PGⅠ水平與FT4(r=-0.097，P=0.024)呈負相關(guān)。其余指標之間均無相關(guān)性(表3)。

表3 血清胃功能指標與甲狀腺功能指標相關(guān)性分析

4.G17與甲狀腺功能指標的多重線性回歸分析：校正TSH、FT3、FT4等因素進行多重線性回歸分析，結(jié)果表明全部研究對象的血清G17水平與TSH呈正相關(guān)(P<0.001)，與FT3、FT4呈負相關(guān)(P分別為<0.001、<0.05，表4)。

表4 G17與甲狀腺功能指標的線性回歸分析

討 論

本研究顯示，與HC組體檢者比較，SCH體檢者的血清G17水平顯著升高。全部研究對象的G17與血清TSH水平呈正相關(guān)，提示高TSH可能上調(diào)了G17而調(diào)節(jié)了胃黏膜的分泌功能。

胃泌素主要是由胃竇G細胞分泌，能與胃底腸嗜鉻樣細胞的CCK2R結(jié)合，促進組胺的釋放并導致胃酸的分泌[12，13]。在一般的健康成人中，G17與胃酸分泌是負反饋的關(guān)系，高G17水平提示了胃內(nèi)低酸狀態(tài)[14]。而胃內(nèi)低酸多容易引起消化不良等胃黏膜分泌功能紊亂。目前，SCH多在體檢中被發(fā)現(xiàn)，其伴隨著增高的TSH水平。TSH是人體重要激素之一，除調(diào)節(jié)甲狀腺功能外，還影響多種代謝指標的變化。例如，SCH患者 TSH水平與血壓呈正相關(guān)，TSH每升高1mIU/L，SBP升高1.53mmHg[15]。另外，TSH水平的上升一般也伴隨著體重超重比率的增加[16]。有文獻報道，小腸上皮細胞表達TSH，提示TSH與小腸上皮細胞可能有著比較密切的聯(lián)系[17]。本研究中SCH組體檢者血清G17表達水平增高，且體檢者TSH表達水平越高，血清G17表達水平越高。相關(guān)性分析結(jié)果也顯示，全部研究對象的血清G17水平與TSH呈正相關(guān)，而與FT4、FT3均呈負相關(guān)，提示SCH患者高TSH水平可能增高G17水平進而導致胃黏膜分泌功能紊亂。

然而，SCH患者血清G17水平上調(diào)的分子機制尚未見報道。有文獻報道，甲狀腺減退患者高的TSH水平可能通過PI3K/Akt和ERK1/2信號轉(zhuǎn)導通路促進了表達于脂肪細胞、心臟細胞和血管間質(zhì)細胞Apelin的增加，進而調(diào)節(jié)了多種機體生理功能[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)，反流性食管炎大鼠模型中，食管黏膜p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt及血清胃泌素含量均明顯升高，而桔梗枳殼湯加味可能通過PI3K/Akt降低反流性食管炎模型大鼠胃泌素的水平，提示p-PI3K/Akt能調(diào)節(jié)血清胃泌素的水平[19]。所以，SCH患者血清TSH水平升高，是否通過PI3K/Akt等途徑對G17水平的調(diào)節(jié)，需要進一步的研究。

綜上所述，血清G17與TSH水平呈正相關(guān)，高TSH可能參與了高G17介導的胃內(nèi)低酸的調(diào)節(jié)。充分探究異常升高的TSH對血清G17水平的影響的關(guān)系，可以更好地理解SCH患者胃黏膜分泌功能的特點，也能對血清胃功能對SCH患者胃早癌的篩查做出更好的解讀，還能為代謝性疾病的防控與治療提供更廣闊的思路。本研究還存在一些局限性。首先，本研究調(diào)查了橫斷面上甲狀腺功能與G17的相關(guān)性，尚無法證實TSH與G17之間存在因果聯(lián)系。其次，本研究樣本量較小，可能會影響結(jié)論的穩(wěn)定性。因此，有必要在今后開展更大規(guī)模的流行病學調(diào)查。