曹玲艷 樊文星 陳廣梅 周勇麗 何佳敏

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是一種由糖尿病引起的慢性腎臟病[1]。研究表明，無論是哪種類型的糖尿病，超過30%的患者最終都發(fā)展為腎臟功能損害[2]。糖脂代謝紊亂等因素在DKD發(fā)病機制中起到重要作用[1～3]。早期的治療對延緩DKD的發(fā)生、發(fā)展至關重要[3～5]。目前的手段主要是使用藥物控制血糖、血壓、血脂、改善微循環(huán)等。除了血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers, ARBs)用于改善DKD癥狀的藥物外，近年來，包括噻唑烷二酮(2,4-Thiazolidinedione，TZD)類藥物吡格列酮在內的降糖藥對腎臟也具有較明顯的保護作用[6]。但目前缺乏系統(tǒng)評價證據(jù)支持。

ARBs藥物在DKD的治療中較為常見，主要機制為擴張腎小動脈，且出球小動脈擴張程度大于入球小動脈，從而使毛細血管受到的壓力得到緩解，最終減少蛋白尿的排泄從而減慢腎病的發(fā)展[7]。ARBs藥物和吡格列酮聯(lián)合具有延緩DKD進展的作用，能在降壓、降糖的同時保護腎臟等重要臟器。在治療DKD的過程中單一用藥效果不佳，臨床上常使用多種藥物聯(lián)合治療的方式進行干預[5,6]。TZD類藥物具有潛在腎臟保護作用，為找尋足夠證據(jù)支持，本研究查閱現(xiàn)有國內外文獻，搜集DKD患者在常規(guī)降壓、降糖西藥療法基礎上使用吡格列酮聯(lián)合ARBs與單獨使用ARBs治療的相關研究進行Meta分析，為吡格列酮聯(lián)合ARBs治療DKD提供更加準確的循證依據(jù)。

資料與方法

1.納入和排除標準：納入標準：①研究類型:臨床隨機對照實驗(randomized controlled trials，RCT)；②實驗類型:民族、語言、國籍不限，年齡>18歲且均符合DKD的診斷標準[7];③干預措施：入選患者均給予DKD基礎治療，包括合理飲食、運動、口服藥物進行控制血壓、控制血糖在合理的范圍內以及西醫(yī)常規(guī)治療，在此基礎上，對照組明確提出單用ARBs藥物治療患者，實驗組在對照組治療基礎上加用吡格列酮治療；④結局指標：臨床療效、24h尿蛋白(24 hour urine total protein,UTP)、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2h血糖(2 hours postprandial blood glucose,PBG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、甘油三酯(triglyceride,TG)、膽固醇(cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)。排除標準：①觀察的結局指標不理想的文獻(如未能獲取準確的數(shù)值，指標結局僅用圖表展示或未提供均數(shù)與標準差且無法估算)；②心臟、肝臟、肺、血管等導致腎功能受損；③排除重復文獻、非RCT、動物實驗、綜述、個案報道等。

2.檢索策略：計算機檢索CNKI、萬方、CBM、EMBASE、PubMed、Cochrane Library 等中、外文數(shù)據(jù)庫。檢索時間截至2022年1月10日。英文檢索詞：“diabetic nephropathy”、“ nephropathies，diabetic ”、“nephropathy，diabetic”、“DKD”、“diabetic kidney disease”、“kidney disease，diabetic”、“angiotensin receptor blockers”、“ARB”、“diabetic glomerulosclerosis”、“DN”、Kimmelstiel Wilson syndrome”、“Kimmelstiel-Wilson disease”、“TZD”、“pioglitazone”、“random allocation”、“randomized controlled trial”；中文檢索詞：“糖尿病腎病”、“糖腎”、“糖尿病性腎小球硬化”、“糖尿病性腎病”、“吡格列酮”、“鹽酸吡格列酮”、“隨機對照”、“隨機對照實驗”。

3.文獻篩選與資料提取：本研究的數(shù)據(jù)由兩名研究員獨立閱讀提取。憑本研究文獻納入與排除標準閱讀并篩選文獻，如有疑問，則進行討論或請第三方判斷。并對所篩選出的文獻進行數(shù)據(jù)提取，其中包括文獻基本特征(第一作者、發(fā)表年份、人數(shù)、干預措施、療程)、患者的基本信息(平均年齡、平均病程、性別比例、結局指標)。

4.質量與偏倚風險評估：本研究所納入文獻，按照Jadad 質量評分進行質量評估，評估的內容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏的方式、是否實施雙盲、是否失訪、結局數(shù)據(jù)的完整、報道偏倚以及其他偏倚。

結 果

1.文獻檢索結果：初檢共搜索到可能關于吡格列酮治療DKD的文獻130篇，按照本研究的標準，細讀文獻，最終納入7篇RCT，共納入592例患者，其中實驗組298例，對照組294例。納入研究基本特征詳見表1。7個 RCT 研究各組間在基線資料方面比較，差異無統(tǒng)計學意義。其中3個研究采用了隨機數(shù)字表法用于生成分配序列，其余均未具體描述隨機分配方法；未提及分配隱藏及盲法；未提及失訪病例及發(fā)表性偏倚；其他偏倚評價風險均未知。文獻納入流程圖及結果詳見圖1。文獻質量評估詳見表1，納入文獻的基本特征詳見表2。

表2 納入研究基本特征

圖1 納入文獻篩選流程

表1 文獻質量評價表

2.藥物療效分析：納入2篇文獻進行藥物療效分析[9，11]。參照《實用內科學》，定義顯效：臨床癥狀基本消失，經(jīng)治療各項檢驗指標恢復>50%；有效：經(jīng)治療患者的臨床癥狀獲得顯著改善, 腎功能指標改善程度為30%～50%；無效：經(jīng)治療患者的臨床癥狀無改善或加重，化驗指標未見明顯好轉[16]?？傆行藬?shù)=顯效人數(shù)+有效人數(shù)。其中實驗組122例，對照組116例。進行異質性分析，各研究間無明顯異質性(P=0.5，I2=0)，故應用固定效應模型合并數(shù)據(jù)進行分析。結果顯示，對照組有效率顯著低于實驗組(OR=0.42，95%CI:0.22～0.80，P=0.008，圖2)。

圖2 兩組療效比較

3.患者UTP和UAER分析：本研究3項RCT報告了吡格列酮聯(lián)合ARBs治療對DKD患者UTP[單位:克/天(g/d)]的影響[11，14，15]。Jin等[15]研究數(shù)據(jù)未直接給出均數(shù)與標準差，筆者根據(jù)Meta分析常用的轉換公式，用已知數(shù)據(jù)估算進行分析[17]。該原始文獻將患者按照 CKD 分期(Ⅲ期和Ⅳ期)分別進行研究，筆者分別對每一期的研究進行獨立分析。趙東波等[11]UTP結果因用圖表表示而未納入。實驗組80例，對照組80例。異質性檢驗(I2=99.0%，P<0.001)，選用隨機效應模型，得出(MD=-0.66，95% CI:-1.16～-0.16，P=0.009)，表明實驗組更加有益于降低UTP，詳見圖3。本研究有3項RCT報告了吡格列酮聯(lián)合ARBs實驗對DKD患者UAER(單位:mg/24h)的影響，實驗組166例，對照組162例[9，10，11]。

圖3 24h尿蛋白比較

異質性檢驗結果顯示(I2=99.0%，P<0.001)，選用隨機效應模型，得出(MD=-17.00，95% CI:-24.02～-9.98，P=0.030)，表明實驗組更有益于降低UAER，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,圖4)。

圖4 尿蛋白排泄率比較

4.患者Scr和BUN分析：本研究有6項RCT報告了吡格列酮聯(lián)合ARBs實驗對DKD患者Scr(單位μmol/L)的變化[8～11,14，15]。王少亭等[8]Scr結局指標未在原始文獻中列出；Jin等[15]Scr結果用圖表表示而未納入。實驗組216例，對照組212例。結果顯示，各研究間無明顯異質性(I2=29.0%，P=0.240)，采用固定效應模型，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-17.89，95% CI:-20.73～-15.05，P<0.001)，表明實驗組更有利于降低DKD患者的Scr，詳見圖5。本研究有3項RCT報告了吡格列酮聯(lián)合ARBs實驗對DKD患者BUN[單位：毫摩爾/升(mmol/L)]的影響[9～11]。實驗組166例，對照組各162例。異質性檢驗結果顯示(I2=0，P=0.720)，使用固定效應模型，差異無統(tǒng)計學意義(MD=-1.44，95% CI:-1.71～-1.17，P<0.001)，此次結果不能說明實驗組干預與對照組比較更有利于降低患者BUN，詳見圖6。

圖5 血肌酐比較

圖6 尿素氮比較

5.患者FBG、PBG和HbA1c分析：本研究有5項RCT報告了吡格列酮聯(lián)合ARB實驗對DKD患者FBG(單位：mmol/L)的影響[8,9,11,13,14]。實驗組219例，對照組215例。異質性檢驗結果顯示(I2=97.0%，P<0.001)，采用隨機效應模型，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.83，95% CI:-1.50～-0.17，P=0.01)，表明實驗組更有利于降低FBG，詳見圖7。本研究有4項RCT報告了吡格列酮聯(lián)合ARBs實驗對DKD患者PBG[單位:毫摩爾/升(mmol/L)]的影響[9,11,12,14]。實驗組189例，對照組185例。異質性檢驗結果顯示(I2=85.0%，P=0.0002)，采用隨機效應模型，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.96，95% CI:-3.13～-0.78，P=0.001)，表明實驗組更有利于降低PBG，詳見圖8。本研究有3項RCT報告了吡格列酮聯(lián)合ARBs實驗對DKD患者HbA1c(單位：%)的影響[8,9,11]。實驗組139例，對照組135例。異質性檢驗結果顯示(I2=54.0%，P=0.12)，采用隨機效應模型，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.83，95% CI:-2.50～-1.16，P<0.001)，表明實驗組更有利于降低HbA1c，詳見圖9。

圖7 空腹血糖比較

圖8 餐后2h血糖比較

圖9 糖化血紅蛋白比較

6.其他結局指標：本研究有2項RCT報告了吡格列酮聯(lián)合ARBs實驗對DKD患者LDL[單位：毫摩爾/升(mmol/L)]、TG[單位：毫摩爾/升(mmol/L)]的影響(P>0.05)，差異無統(tǒng)計學意義，不能認為實驗組在提高LDL與降低TG方面比對照組有優(yōu)勢[11,13]。本研究有2項RCT報告了吡格列酮聯(lián)合ARBs實驗對DKD患者 TC(單位：mmol/L)的影響，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.56，95% CI:-0.85～-0.27，P=0.0002)，表明實驗組在降低TC方面與對照組比較效果顯著，吡格列酮聯(lián)合ARBs對DKD患者TC水平的控制優(yōu)于ARBs單藥治療[11,13]。

7.發(fā)表偏倚：對FBG做漏斗圖，結果提示兩側各點的位置發(fā)布不完全對稱，但大多集中于頂部雙側，提示存在一定的發(fā)表偏倚(圖10)。

圖10 兩組FBG比較漏斗圖

討 論

TZD類藥物包括吡格列酮，其主要作用機制為活化胞內過氧化物酶增殖激活受體γ(PPAR-γ)。而TZD是PPAR-γ最重要的合成配體。它對腎臟還有直接與間接的保護作用，其中直接作用是指TZD可能與其抑制某些細胞信號調節(jié)激酶通路有關。而間接作用是指TZD通過激活PPAR-γ、改善胰島素抵抗，調整糖脂代謝紊亂的途徑間接地達到對DKD腎臟的保護[18,19]。

本研究納入最終納入7篇RCT，共納入592例患者，其中實驗組298例，對照組294例。結果表明，DKD患者采用常規(guī)胰島素降糖、控制血壓在一定范圍內、糖尿病飲食、合理運動的前提下，與單獨使用ARBs治療比較，加用吡格列酮可顯著促進DKD患者UTP、UAER的恢復，降低Scr等腎功能指標，有益于改善DKD患者FBG、PBG等指標。能在一定程度上改善DKD患者的脂代謝。對延緩患者腎功能衰減有較好的作用。黃建皓[20]研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮對早期DKD有明顯改善胰島素抵抗的作用，從而更好地穩(wěn)定患者血糖的控制，可間接有效減少UTP。與本次研究分析吡格列酮改善尿蛋白結果相似。有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，TZD減輕胰島素抵抗，進而保護糖尿病腎臟組織免受來自糖脂代謝紊亂機制而造成的損害，吡格列酮干預可以明顯降低糖尿病大鼠腎組織煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶亞基p47phox mRNA和p22phox mRNA表達，提高超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛含量，減少UTP及尿視黃醇結合蛋白排泄，提示吡格列酮可抑制腎臟氧化應激水平，從而達到對腎臟組織較好的保護[1,19,20]。同時也可減少炎性細胞因子的產(chǎn)生，使炎性反應和氧化應激得到較好地控制，降低UTP的排泄，從而達到對腎臟的保護[5]。

TZD的藥理作用較多，有研究推測吡格列酮還可通過激活AMP依賴的蛋白激酶的α催化亞基(AMPKα)促進能量代謝，抑制磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)/絲氨酸-蘇氨酸激酶(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 信號通路及下游靶蛋白70kDa核糖體 S6 激酶(P70S6K)，使α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達下調，促進細胞外基質合成減少而分解增加，從而抑制腎臟纖維化進程[19]。從這個方面而言，吡格列酮也可有效減緩腎衰竭。本研究結果充分說明聯(lián)合吡格列酮治療效果明顯優(yōu)于單一采用ARBs治療，并且無直接明顯不良反應的發(fā)生。因此在臨床治療DKD過程中，可積極推廣ARBs藥物聯(lián)合吡格列酮治療方案，以進一步提高臨床治療效果。

綜上所述，吡格列酮在DKD患者治療中的干預有益于患者，但長期使用是否存在嚴重不良反應還有待于進一步研究。由于本研究納入RCT文獻數(shù)量有限，多為國內小樣本量RCT研究，漏斗圖顯示納入研究之間大致對稱提示研究結果較為可信，但也存在一定的偏倚，因為目前臨床尚缺少針對DKD各階段設計的RCT實驗，未能大量明確納入研究對象的分期等原因，導致本研究納入標準較為寬泛，結果缺乏針對性，原始納入文獻研究質量有待于提高。由于納入的實驗間多種潛在的因素影響，某些指標各組間異質性明顯，可能與某些原始研究中患者治療前后指標的變化較其他研究差距過大所導致，也與病程的長短不一、療程的不同以及用藥的劑量有一定關系。故今后仍需開展高質量、大規(guī)模、前瞻性臨床RCT以驗證吡格列酮聯(lián)合ARBs藥物治療DKD患者的臨床療效和安全性，為符合條件的患者使用吡格列酮聯(lián)合ARBs來提高臨床療效，從而提供高質量的循證證據(jù)。