胡美潔，孫銅林，劉華

1 湖南中醫(yī)藥大學 湖南長沙 410208

2 湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 湖南長沙 410007

口咽黏膜炎（oropharyngeal mucositis，OM）是抗腫瘤治療的劑量限制性毒性之一，也是抗腫瘤治療最常見的并發(fā)癥之一，其特征是黏膜紅斑、潰瘍和口咽部疼痛[1]。研究顯示幾乎所有頭頸部放療的腫瘤患者都會出現(xiàn)一定程度的OM[2]，接受常規(guī)劑量化療的患者的發(fā)生率達20%～40%，靶向治療和免疫檢查點抑制劑治療也因藥物的不同而存在不同程度的OM發(fā)生率[3]。WHO將OM分為0～4級，其中0級為正常，1～2級存在疼痛及黏膜改變但不影響進食，3級只能進食流質(zhì)飲食，4級無法進食[4]。嚴重的OM會降低患者對抗腫瘤治療的耐受性和依從性，以致延遲或停止治療，嚴重影響抗腫瘤療效和患者的生活質(zhì)量[1]。目前西醫(yī)多以補充維生素，黏膜保護劑，鎮(zhèn)痛劑，激素等方法治療，但是療效欠佳，副作用大，亟需尋求更有效的治療手段。中醫(yī)將其歸于“口瘡”范疇，在治療上遣方用藥靈活，療效顯著，不良反應少，可顯著提高患者生活質(zhì)量，改善預后，具有獨特優(yōu)勢。

劉華教授系湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師，專注腫瘤臨床及科研工作30余年，擅長肺、胃腸、肝、胰腺、前列腺等常見惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合防治，尤其對惡性腫瘤并發(fā)癥、放化療及靶向免疫治療毒副反應的治療及晚期腫瘤的最佳支持治療有獨到見解，在國家級、省級刊物上公開發(fā)表論文30余篇。劉教授認為與抗腫瘤治療相關的口咽黏膜炎可統(tǒng)稱為“抗腫瘤相關性口咽黏膜炎”，且由于其成因的特殊性，臨床上往往以肺脾腎虧虛，邪毒內(nèi)侵證更為多見，提出了補肺健脾益腎，清熱解毒抗瘤之法，以期為臨床治療提供新的思路，同時結(jié)合自身豐富的臨床經(jīng)驗，基于此法創(chuàng)立了“三才解毒湯”，臨床上收效頗豐。

抗腫瘤相關性OM的現(xiàn)狀與西醫(yī)治療瓶頸

放化療與靶向、免疫治療是惡性腫瘤的常用治療手段，在治療過程中， OM是常見的劑量限制性毒性，嚴重影響預后。放化療引起OM的表現(xiàn)以局部充血、紅斑、水腫、糜爛、潰瘍以及疼痛為主，可能伴有進食困難，口干及味覺障礙[5-6]。研究顯示，接受經(jīng)口腔放療的頭頸部腫瘤患者3級或4級口腔黏膜炎的發(fā)生率高達85%[4]，常規(guī)劑量化療患者OM的發(fā)生率在30%左右[7]。在靶向治療和免疫檢查點抑制劑治療中，OM的發(fā)生率與藥物種類密切相關，例如目前認為二代EGFR-TKI阿法替尼OM的發(fā)生率比第一代和第三代EGFR-TKI要高[8]，其≥3級OM的發(fā)生率3%～8.7%[3]。與放化療引起的OM 的表現(xiàn)稍有不同，靶向和免疫檢查點抑制劑治療所致的OM病變彌散，范圍大，邊界不清，且覆有假膜，易合并真菌感染[8]，嚴重影響患者生存質(zhì)量與預后。

目前，西醫(yī)對抗腫瘤相關的OM治療效果有限，主要集中在對癥支持治療，如黏膜保護劑、鎮(zhèn)痛劑、糖皮質(zhì)激素、口腔護理液等，以及相關的抗感染治療[5]，療效欠佳，癥狀易反復，難以解決根本問題，中醫(yī)在其中的治療作用值得挖掘。

抗腫瘤相關性OM的中醫(yī)病機

1 口瘡的中醫(yī)認識

“口瘡”病名首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其發(fā)生與外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食勞倦等相關。后世醫(yī)家認為其有虛實之分，如《圣濟總錄》有云[9]：“口瘡者，由心脾有熱，氣沖上焦，熏發(fā)口舌，故作瘡也，又有胃氣弱，谷氣少，虛陽上發(fā)而為口瘡者，不可執(zhí)一而論，當求所受之本也。”楊素清教授認為[10]口瘡發(fā)病根于火邪，兼以濕、 熱、毒、瘀，與心脾腎關系密切，治療上將治火貫穿始終，重視脾胃治療，注重理氣調(diào)血，配伍收斂生肌的口瘡專藥，如白及、蒲黃、五倍子等，以達標本兼顧的目的。

2 抗腫瘤治療的特殊性

劉華教授認為，對于抗腫瘤相關性口咽黏膜炎，因其成因的特殊性，病機也與普通的口瘡不盡相同。中醫(yī)認為腫瘤本為外邪侵犯、飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷、臟腑功能失調(diào)等多種病因綜合作用使機體陰陽失調(diào)，經(jīng)絡氣血運行障礙，氣滯血瘀、痰凝、毒蘊、濕聚等相互交結(jié)而成[11]，其發(fā)生發(fā)展離不開正氣的虧損，而放療、化療、靶向、免疫治療等抗腫瘤治療在殺傷腫瘤細胞的同時，也會損傷人體正常細胞，引起機體一系列毒副反應，中醫(yī)認為屬“以毒攻毒”之法[12]，即用其他毒邪之物抑制腫瘤之毒，使得人體正氣被進一步損傷。分而言之，放療之射線中醫(yī)認為屬火熱邪毒[13-15]，首先易傷肺胃之津液，而腫瘤患者本虛，邪毒漸傳中焦及下焦肝腎，耗傷肝腎陰精，致陰不斂陽，邪熱熏灼口腔發(fā)為口瘡[16]。其他治療藥物的中醫(yī)屬性則各不相同，尚無統(tǒng)一的定論，主要根據(jù)不同藥物所治腫瘤的部位與性質(zhì)，達到的療效及產(chǎn)生的副反應來估測藥物的寒熱燥濕之性，如有學者認為紫杉醇屬寒性[17]，氟尿嘧啶類藥物屬苦、辛， 大熱， 有毒之品[18]等。雖然不同藥物的中醫(yī)寒熱燥濕屬性不同，但劉華教授認為，臨床上發(fā)為口咽炎者，以肺脾腎虧虛，邪毒內(nèi)侵者多見。咽喉本屬肺系，脾開竅于口，且“脾足太陰之脈……上膈，挾咽，連舌本，散舌下”，腎主全身之陰陽，且“腎足少陰之脈……入肺中，循喉嚨，挾舌本”，故口咽部的炎癥與肺脾腎三臟密切相關，癥見：口腔或咽部疼痛，或伴潰瘍、糜爛，舌淡紅或偏紅，苔少或微黃，口干咽干等。正邪相爭之時，當扶正祛邪并行，宜補肺健脾益腎，清熱解毒抗瘤。肺脾腎之氣陰充足，則口咽部得以濡養(yǎng)，正氣抗邪有力，同時配伍清熱解毒抗瘤之品進一步針對腫瘤及相關治療的“毒邪”，標本同治，能獲得很好的療效。基于此法，劉華教授結(jié)合中醫(yī)經(jīng)典與自身的臨床經(jīng)驗，創(chuàng)立了肺脾腎同治，扶正抗瘤祛邪的“三才解毒湯”。

三才解毒湯

“三才解毒湯”由三才湯合桔梗湯加味而成，組成有：天門冬、干地黃、人參、桔梗、甘草、玉竹、石斛、南沙參、女貞子、黃芪、仙鶴草、白及、冬凌草、蛇舌草、靈芝、蚤休。功主益氣養(yǎng)陰，清熱解毒。

三才湯由天門冬、干地黃、人參組成，最早出自張子和《儒門事親》之咳嗽痰涎篇，原名為三才丸，為治嗽而設。后吳鞠通將其治療暑熱久踞，氣陰兩傷證，原文謂：“暑邪久熱，寢不安，食不甘，神識不清，陰液元氣兩傷者，三才湯主之?！彼J為，三才湯為陰陽并補而偏于救陰之方，當熱邪病久入下焦，消爍真陰，必以復陰為主。其或元氣亦傷，又必兼護其陽。方中天冬以補肺生水，人參以補脾益氣，熟地以補腎滋陰。藥有天地人之名，補亦在上中下之分，天地位育，參贊居中，故曰“三才”。本方適用于暑溫致病邪氣已退，而氣陰兩傷未復之證。臨床可見倦怠乏力、納差、唇干口燥、夜寐不安、舌稍紅、少苔、脈細弱等。三才湯雖為暑溫病而設， 但在臨床上對于邪氣漸退、氣陰兩傷者均可使用[19]。腫瘤患者經(jīng)過抗腫瘤治療后，邪氣漸退，而正氣受損，故病機相符可用之?，F(xiàn)代藥理學研究提示，人參中的人參皂苷Rh2對大鼠口腔白斑癌變有一定的抑制效果[20]，且楊令云等[21]以人參多糖針聯(lián)合西帕依固齦液含漱治療為觀察組，西帕依固齦液含漱治療作為對照組進行療效觀察，顯示人參多糖針聯(lián)合西帕依固齦液可有效降低放射性口腔黏膜損傷及疼痛程度。生地和天冬均具有抗炎和保護胃腸黏膜的作用[22-24]，另外天門冬的乙醇提取物可以有效抑制誘導的炎癥因子的產(chǎn)生，改善血管通透性，消除組織浮腫，且明顯增加黏膜防御因子的分泌[24]，干地黃提取物A液可明顯減少無水乙醇所致的胃黏膜損傷指數(shù)和損傷深度[25]，因此二者既可緩解炎性損傷又可“先安未受邪之地”，使損傷不波及胃腸。

桔梗湯出自《傷寒雜病論》，《傷寒論》311條：“少陰病二三日，咽痛者，可與甘草湯，不差者，與桔梗湯”。《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病》曰：“咳而胸滿，振寒脈數(shù)，咽干不渴，時出濁唾腥臭，久久吐膿如米粥者，為肺癰，桔梗湯主之?！贝朔綖橹委熒訇幯释醇胺伟b的經(jīng)典方劑，后世又稱甘桔湯，臨床應用廣泛?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂桔梗：味辛，微溫，主胸脅痛如刀刺，腹?jié)M，腸鳴，幽幽驚恐悸氣。黃元御[26]謂桔?！吧⒔Y(jié)滯而消硬腫，化凝郁而排膿血，善下沖逆，最開壅塞”，《中藥學》將其列為開提肺氣之圣藥，祛痰排膿之要藥?，F(xiàn)代藥理學研究證實[27]，桔梗中含有大量的三萜皂苷、黃酮類及酚類化合物，具有祛痰、鎮(zhèn)咳、抗炎、抗腫瘤、提高人體免疫力等廣泛的藥理活性。而甘草除扶正益氣、清熱解毒之外，研究顯示，其中的甘草酸和黃酮類物質(zhì)對口腔黏膜、胃黏膜及腸黏膜等均有一定的保護作用[28-31]。

同時此方還有黃芪、南沙參、玉竹、石斛、女貞子分別針對肺、胃、腎三臟，加強益氣滋陰；仙鶴草解毒補虛，白及消腫生肌，同時二者能收斂止血，因OM可能會伴有出血[3]；冬凌草、蛇舌草、靈芝、蚤休則可解毒抗瘤，其中冬凌草除了具有良好解毒抗瘤作用的同時還能活血止痛，現(xiàn)代藥理學研究也提示冬凌草素[32]通過提高凋亡相關蛋白BAX表達以及降低凋亡抑制蛋白BCL-2的表達而促進肺癌細胞凋亡，而且能夠提高肺癌細胞的放療敏感性，從而降低放療耐受的發(fā)生率[33]。

值得注意的是，臨床應用發(fā)現(xiàn)，在治療此類消化道黏膜損傷時，甘草的劑量應適當加大，可至15g及以上，因其中甘草酸可顯著抑制抗原提呈細胞對T細胞的過度激活作用，減少細胞免疫，使Th1/Th2保持平衡，從而調(diào)節(jié)免疫反應[34]。亦有研究證明甘草是通過刺激下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸發(fā)揮其皮質(zhì)激素樣作用[35]，因此重用甘草可能取得更好的療效。

病案舉隅

患者，男，71歲，2021年12月15日初診，因“肺癌靶向治療后1月，口腔潰瘍伴疼痛出血5d”就診，診斷為右肺腺癌，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）突變型?；颊?月前開始服用阿法替尼治療，5天前無明顯誘因出現(xiàn)口腔潰瘍伴疼痛，予康復新液含漱，但療效欠佳，疼痛不減。刻下：患者舌邊可見數(shù)個黃豆大小的潰瘍，融成一片，色微黃，邊有紅暈，時有滲血，只能進流質(zhì)飲食，伴神疲乏力、口干口苦，舌稍紅，苔微黃，脈細稍沉。

劉華教授認為該患者中醫(yī)辨為口瘡，屬肺脾腎虧虛，邪毒內(nèi)侵證，治當補肺健脾益腎，清熱解毒抗瘤，處以三才解毒湯加減7劑，處方：天冬10g，干地黃 10g，人參 10g，桔梗 10g，甘草 15g，玉竹 10g，石斛15g，南沙參 10g，女貞子 10g，黃芪 15g，仙鶴草 30g，白及 10g，冬凌草 15g，蛇舌草 30g，靈芝 20g，蚤休 10g。1劑/d，水煎取250ml，分 2次服用。囑患者每次先含30mL湯劑于口中，停留3～5min及漱口后，再服用剩余湯劑。7劑后潰瘍減少，疼痛明顯減輕，服藥期間暫未滲血，前方去白及、仙鶴草，再服 7 劑后口腔潰瘍基本痊愈。

按：患者服用阿法替尼后出現(xiàn)口腔潰瘍，目前認為阿法替尼導致的口腔潰瘍創(chuàng)面大而深，難以愈合，治療上較為困難，癥狀嚴重者需調(diào)整藥物劑量甚至停用。該患者口瘡疼痛并潰瘍出血已影響進食，OM分級為3級，伴神疲乏力、口干口苦，舌稍紅，苔微黃，脈細稍沉，中醫(yī)認為屬肺脾腎虧虛，邪毒內(nèi)侵，予補肺健脾益腎，清熱解毒抗瘤之三才解毒湯，方中“三才”及黃芪、南沙參、玉竹、石斛、女貞子益氣養(yǎng)陰以扶正，桔梗湯利咽解毒，仙鶴草解毒補虛，白及消腫生肌，收斂止血，冬凌草、蛇舌草、靈芝、蚤休解毒抗瘤以祛邪，全方病證癥同治，療效顯著。

結(jié) 論

抗腫瘤相關性口咽炎是在臨床中十分常見的癥狀，也是令臨床醫(yī)生較為棘手的問題，目前尚缺乏足夠的研究以及規(guī)范、有效的治療方案，中醫(yī)在該方面的作用和優(yōu)勢應當被重視和挖掘。本篇文章探討了劉華教授的臨床經(jīng)驗，希望能夠為臨床治療帶來一定的啟發(fā)，臨床的實際診療情況復雜，期待更多的研究與分享。