高 遠(yuǎn) 李 冀 周夢丹 韓東衛(wèi)

(1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，哈爾濱，150040； 2 貴州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，貴陽，550025； 3 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院綜合內(nèi)科，哈爾濱，150040； 4 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院針灸科，貴陽，550001)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)屬于慢性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要是對手、足等小關(guān)節(jié)造成多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性炎癥[1-2]。目前對RA的治療主要針對減輕疼痛和抑制炎癥對骨關(guān)節(jié)的破壞，常用的非甾體抗炎藥、生物制劑等西藥雖然可以有效改善患者病情，減緩疾病進(jìn)展，但長期使用對患者機(jī)體消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)不良反應(yīng)較大[3]。RA在中醫(yī)學(xué)中屬“尪痹”范疇，病機(jī)主要為脾腎虧虛、三焦郁滯，機(jī)體正氣虛弱，風(fēng)、寒、濕邪乘虛侵襲，可致經(jīng)脈阻塞，氣血不暢，留瘀停痰，故應(yīng)治以祛風(fēng)通絡(luò)為主；近年來，中藥和針灸治療RA逐漸受到眾多醫(yī)家的關(guān)注與重視，其中常用療法為針灸、穴位貼療法，可祛風(fēng)散寒、通絡(luò)除弊，但二者對部分RA患者療效欠佳，無法達(dá)到湯劑治療的效果[4]。除痹湯含當(dāng)歸、桂枝、獨(dú)活、羌活等，可祛寒逐濕，溫一身之陽，祛風(fēng)解表散寒、勝濕止痛[5]，但其結(jié)合針灸、穴位貼療法對RA患者的效果尚無統(tǒng)一定論。因此，本研究旨在進(jìn)一步探究除痹湯結(jié)合針灸、穴位貼對RA患者血清炎癥介質(zhì)、風(fēng)濕因子等的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2021年8月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受治療的RA患者100例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法機(jī)分為西藥+針灸+穴位貼組與聯(lián)合除痹湯組，每組50例。西藥+針灸+穴位貼組中男20例，女30例，年齡34～63歲，平均年齡(45.64±5.37)歲，病程1～7年，平均病程(4.34±1.01)年，體質(zhì)量48～80 kg，平均體質(zhì)量(61.47±9.63)kg，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)4～15個，平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(10.78±1.22)個，關(guān)節(jié)晨僵時間61～95 min，平均關(guān)節(jié)晨僵時間(77.95±2.75)min；聯(lián)合除痹湯組中男22例，女28例，年齡35～64歲，平均年齡(46.71±4.83)歲，病程1～7年，平均病程(4.8±2.6)年，體質(zhì)量51～77 kg，平均體質(zhì)量(62.54±9.72)kg，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)5～15個，平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(11.02±1.07)個，關(guān)節(jié)晨僵時間62～94 min，平均關(guān)節(jié)晨僵時間(78.04±2.88)min。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批(倫理審批號：2020第7號)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)西醫(yī)診斷符合《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[6]中RA相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清類風(fēng)濕因子(Rheumatoid Factor，RF)陽性，經(jīng)X線片檢查可見關(guān)節(jié)間隙變窄、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞等，有關(guān)節(jié)活動受限、疼痛、僵硬、腫脹、皮下結(jié)節(jié)等典型癥狀。2)中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中痹證、尪痹等診斷標(biāo)準(zhǔn)：主證，關(guān)節(jié)晨僵，伸屈不利；關(guān)節(jié)冷痛而腫。次證，肢體冷而不溫，陰雨天疼痛加重。舌苔薄白，脈搏呈現(xiàn)沉緊或浮緊。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合1.2中RA中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)明確診斷；3)30歲≤年齡≤70歲；4)對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并心肝腎功能障礙；2)近期接受過RA治療的患者；3)精神異常無法配合治療者；4)有乙醇濫用史者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)患者依從性較差；2)中途退出研究、臨床及隨訪資料不全。

1.6 治療方法

1.6.1 西藥+針灸+穴位貼組 予以來氟米特片(美羅藥業(yè)股份有限公司，批號：1802001)+氨甲蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，批號：19101824)進(jìn)行常規(guī)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療，來氟米特片，服用劑量10 mg/次，1次/d，氨甲蝶呤片服用劑量10 mg/次，1次/周；同時給予針灸、穴位貼療法；選穴：全身關(guān)節(jié)取氣海、脾俞、關(guān)元、腎俞、風(fēng)門；指關(guān)節(jié)取大椎、至陽、夾脊穴、身柱；腕關(guān)節(jié)取阿是穴、外關(guān)、膈俞、腕骨；踝關(guān)節(jié)取風(fēng)池、足三里、合谷、風(fēng)市、風(fēng)府。消毒穴位皮膚，選用0.3 mm×40 mm毫針，采用提插捻轉(zhuǎn)補(bǔ)氣法取穴進(jìn)針，1次/d，針刺時選擇的角度、深度均參考《針灸學(xué)》[8]；穴位貼選用藥物均由我院中醫(yī)藥劑科提供，組成：白芥子、延胡索各30 g，細(xì)辛15 g，麝香、甘遂各1.5 g，將藥物研磨成粉并以姜汁調(diào)勻，取心俞、肺俞、膈俞、膏肓、百勞等進(jìn)行敷貼，6～8 h/次，1次/周，連續(xù)治療12周。

1.6.2 聯(lián)合除痹湯組 在西藥+針灸+穴位貼組基礎(chǔ)上給予除痹湯治療。除痹湯組成：當(dāng)歸、桂枝各20 g，獨(dú)活、羌活、川芎各15 g，秦艽、木香、桑枝、海風(fēng)藤各10 g，甘草6 g(均由我院中醫(yī)藥劑科提供)。由本院中醫(yī)藥劑科醫(yī)師鑒定藥方并增減藥方劑量，統(tǒng)一煎煮(加水500 mL，煎煮至200 mL)，100 mL/袋，患者早晚隔水加熱溫服，1袋/次。連續(xù)治療6 d后休息1 d，連續(xù)治療12周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血清炎癥介質(zhì) 血清腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-18(Interleukin-18，IL-18)、超敏C反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP)水平均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測，血清制備方法為抽取2組患者空腹外周靜脈血3 mL，離心(轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑13.5 cm，離心15 min)后取上清液，保存于-80 ℃冰箱中，試劑盒(深圳欣博盛生物科技有限公司，批號：EMC102a)。

1.7.2 風(fēng)濕因子 采用乳膠增強(qiáng)比濁法檢測2組患者外周血紅細(xì)胞沉降率(Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR)及血清RF、免疫球蛋白(Immunoglobulin G，IgG)水平，外周血采樣與血清制備同1.7.1。

1.7.3 生命質(zhì)量 采用生命質(zhì)量調(diào)查簡表(Short Form 36 Questionnaire，SF-36)[9]評定2組患者治療前后生命質(zhì)量，SF-36量表分為軀體健康狀況(Physical Component Summary，PCS)評分、精神健康(Mental Component Summary，MCS)評分，2個量表總評分均為400分，患者生理狀態(tài)和心理狀態(tài)與評分成正比。

1.7.4 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組治療期間胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞(White Blood Cell，WBC)計(jì)數(shù)降低、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》可將2組治療后的療效分為：1)痊愈：主要臨床癥狀好轉(zhuǎn)率≥95%，實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)恢復(fù)正常。2)顯效：60%<主要臨床癥狀好轉(zhuǎn)率<95%，實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)正常或明顯改善。3)有效：30%<主要臨床癥狀好轉(zhuǎn)率≤60%，實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)有所改善。4)無效：主要臨床癥狀好轉(zhuǎn)率≤30%，實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)無改善；總有效率=(痊愈+有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清炎癥介質(zhì)比較 治療前，2組血清炎癥介質(zhì)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，與治療前比較2組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-18水平顯著降低，且聯(lián)合除痹湯組低于西藥+針灸+穴位貼組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清炎癥介質(zhì)比較

2.2 2組患者治療風(fēng)濕因子比較 治療前，2組外周血ESR及血清RF、IgG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，與治療前比較2組外周血ESR及血清RF、IgG顯著降低，且聯(lián)合除痹湯組低于西藥+針灸+穴位貼組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后風(fēng)濕因子比較

2.3 2組患者生命質(zhì)量比較 治療前，2組PCS、MCS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，與治療前比較2組PCS、MCS評分顯著升高，且聯(lián)合除痹湯組高于西藥+針灸+穴位貼組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后生命質(zhì)量比較分)

2.4 2組患者療效比較 治療后，聯(lián)合除痹湯組總有效率較西藥+針灸+穴位貼組顯著升高(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者療效比較[例(%)]

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較 治療期間，西藥+針灸+穴位貼組不良反應(yīng)發(fā)生9例(18%)，聯(lián)合除痹湯組不良反應(yīng)發(fā)生3例(6%)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.409，P=0.065)。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

目前RA被認(rèn)為是一種以自身抗體多步驟發(fā)展和促炎癥介質(zhì)升高為特征的慢性疾病，當(dāng)免疫系統(tǒng)被激活應(yīng)答后，多種炎癥細(xì)胞大量浸潤增殖，侵犯關(guān)節(jié)、韌帶、軟骨等結(jié)締組織，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能形態(tài)發(fā)生改變[10]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，RA也會對患者的心血管造成一定風(fēng)險，RA患者會出現(xiàn)中低水平總膽固醇和低密度脂蛋白與心血管疾病高風(fēng)險相關(guān)的矛盾的脂質(zhì)模式[11-12]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床常采用氨甲蝶呤，來氟米特對RA患者進(jìn)行治療，具有鎮(zhèn)痛、抗炎等作用，但其長期使用會顯著增加RA患者氧化應(yīng)激，降低抗氧化潛能，療效欠佳[13]。

中醫(yī)認(rèn)為RA主要由于風(fēng)寒濕邪、氣血不調(diào)所致，其為本虛標(biāo)實(shí)之證，臟腑失調(diào)、營衛(wèi)不和為本，瘀血、痰濁為標(biāo)，《類證治裁》曰：“諸痹……良由營衛(wèi)先虛……風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪氣所阻……氣血凝澀，久而成痹?！薄峨s病源流犀燭諸痹源流》云：“痹者，閉也……血?dú)獠恍?，不能隨時祛散，故久而為痹。”《儒門事親》則曰：“痹病以濕熱為源，風(fēng)寒為兼，三氣合而為痹。”進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了濕熱為致痹的重要因素，患者因風(fēng)、寒、濕、熱等影響，經(jīng)脈失養(yǎng)、邪阻經(jīng)絡(luò)，可致經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛，故應(yīng)治以祛風(fēng)寒、除濕、疏通經(jīng)絡(luò)[14]。中醫(yī)針灸關(guān)節(jié)相關(guān)穴位可發(fā)揮清熱利濕、行氣通絡(luò)的功效；穴位貼主要敷貼穴位為心俞、肺俞、膈俞、膏肓、百勞等，選藥白芥子可通絡(luò)止痛，延胡索可行氣止痛、活血散瘀，細(xì)辛可祛風(fēng)散寒，麝香可破血化瘀，甘遂可消腫，經(jīng)穴位貼后可發(fā)揮溫經(jīng)通絡(luò)、散寒祛濕、行氣補(bǔ)血的功效。但部分患者經(jīng)針灸、穴位貼療法治療RA效果欠佳，多需要結(jié)合藥物治療以提高臨床療效[15]。除痹湯中當(dāng)歸味甘、辛，性溫，歸肝、心、脾經(jīng)，可養(yǎng)血活血、調(diào)節(jié)臟腑功能；桂枝味辛、甘，性溫，歸肺、心、膀胱經(jīng)，可發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通脈；獨(dú)活味辛、苦，性微溫，歸腎、膀胱經(jīng)，羌活味辛、苦，性溫，入膀胱、腎經(jīng)，二者可協(xié)同發(fā)揮散表寒、祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)之效，止痛效果顯著，《本草綱目》載有“羌活、獨(dú)活皆能逐風(fēng)勝濕，透關(guān)利節(jié)”；川芎味辛，溫，入肝、膽經(jīng)，可活血行氣、祛風(fēng)止痛；秦艽味辛、苦，性平，歸胃、肝、膽經(jīng)，可祛風(fēng)除濕、和血舒筋，與當(dāng)歸、川芎、甘草、獨(dú)活等合用治風(fēng)濕痹痛、手足不仁效果顯著；木香屬理氣藥，味辛、苦，性溫，歸脾、胃、大腸、三焦、膽經(jīng)，可行氣止痛；桑枝味微苦，性平，歸肝經(jīng)，有祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)、行水氣之效，常用于風(fēng)濕痹痛；海風(fēng)藤味辛、苦，性微溫，歸肝經(jīng)，可祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)，與羌活、獨(dú)活、當(dāng)歸等合用，可用于風(fēng)寒濕痹，屈伸不利、肢節(jié)疼痛，筋脈拘攣等，止痹痛效果良好；甘草味甘，性平，可調(diào)和諸藥。全方合用切合RA的病機(jī)要點(diǎn)，可共同發(fā)揮疏通經(jīng)絡(luò)、清熱解毒、燥濕消腫，祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)等功效[16-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合除痹湯組PCS、MCS評分、總有效率較西藥+針灸+穴位貼組顯著升高，且治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說明除痹湯結(jié)合針灸、穴位貼治療RA可相互協(xié)同，提升臨床治療效果，且其安全性良好，有助于使患者生命質(zhì)量得到保障。

RA的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其中，TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-18等炎癥介質(zhì)水平異常升高均可加重患者炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情進(jìn)展，在RA疾病活動期中，TNF-α、IL-6、IL-18都會抑制成骨細(xì)胞的分化和功能，而導(dǎo)致凈骨質(zhì)流失[21-23]，而外周血ESR及血清RF、IgG等風(fēng)濕因子已成為評估RA病情的重要輔助指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示治療后，聯(lián)合除痹湯組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-18、RF、IgG及外周血ESR水平均較西藥+針灸+穴位貼組顯著降低，提示除痹湯結(jié)合針灸、穴位貼治療RA可抑制患者炎癥反應(yīng)及病情進(jìn)展，效果顯著。本研究采用的除痹湯方中羌活、獨(dú)活共有止痛、除濕、散寒之功效，乳香、川芎加之活血祛風(fēng)止痛，合以桂枝、當(dāng)歸補(bǔ)血和氣之功效，全方合用共奏溫經(jīng)通絡(luò)、除濕散寒之效。且現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出，當(dāng)歸含有阿魏酸鈉、當(dāng)歸多糖等化合物，可刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，發(fā)揮免疫作用；還可能直接消除自由基，發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化作用，亦可鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、滅菌抗炎，有助于改善機(jī)體免疫功能，同時改善RA患者機(jī)體造血功能，促進(jìn)血液循環(huán)，進(jìn)而抑制病情進(jìn)展[24-27]。川芎含生物堿、阿魏酸、內(nèi)酯素、維生素A等化合物，秦艽含有秦艽堿甲、秦艽堿乙、秦艽堿丙等化合物，二者均可抗炎鎮(zhèn)痛，抑制炎癥反應(yīng)、疏通血管的作用均較好。桂枝則含有桂皮醛、苯甲酸芐酯等化合物，可發(fā)揮較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。故服用除痹湯有助于抑制RA患者TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-18等炎癥介質(zhì)及ESR、RF、IgG等風(fēng)濕因子水平異常升高，進(jìn)而抑制病情進(jìn)展。劉建梅等[28]研究結(jié)果也指出針?biāo)幝?lián)合可提高RA患者免疫功能，緩解關(guān)節(jié)疼痛，調(diào)整患者身心狀態(tài)，從而提高患者生命質(zhì)量。周艷和羅凜[29]則發(fā)現(xiàn)，通絡(luò)湯聯(lián)合針灸可有效降低RA患者臨床疾病活動評分，改善關(guān)節(jié)功能，抑制病情進(jìn)展。

綜上所述，除痹湯結(jié)合針灸、穴位貼可有效降低RA患者血清TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-18、RF、IgG及外周血ESR水平，進(jìn)而抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)與病情進(jìn)展，有助于提高患者PCS、MCS評分，促進(jìn)其生命質(zhì)量改善，臨床療效顯著，安全性良好。但本研究仍存在單中心研究、樣本量相對較少、觀察時間短、相關(guān)藥物及療法具體作用機(jī)制尚未深入研究等不足，臨床需要進(jìn)一步研究以明確除痹湯結(jié)合針灸、穴位貼對RA患者的臨床應(yīng)用價值。