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        基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)麻黃治療小兒遺尿機(jī)制探討

        2022-02-07 12:17:58唐有男陳積豪吳紅彥
        甘肅科技 2022年23期
        關(guān)鍵詞:小兒

        唐有男,吳 濤,范 鵬,陳積豪,吳紅彥

        (廣東省深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院,廣東 羅湖 518000)

        小兒遺尿癥(Infantile Enuresis,IE)是指5歲以上兒童,每周2次以上,不能從睡眠中醒來無意識地排尿,連續(xù)3個月以上[1-2]。據(jù)權(quán)威統(tǒng)計(jì)[3]在全球5歲兒童中大約有16%的兒童患有該病,在11~12歲兒童中大約有5%的兒童患有該病。中國醫(yī)師協(xié)會在2020年的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)IE患病率大約為4.8%,而由于年齡、性別、農(nóng)村、城市等的差異,許多患兒同時(shí)還存在一定的心理問題[4]。長期得不到有效的治療就會致其憂郁、性格內(nèi)向,而焦慮、注意力不集中,學(xué)習(xí)和生活受到嚴(yán)重影響[5]。西醫(yī)對該病的治療主要以基礎(chǔ)、報(bào)警器、藥物等療法為主[6],但臨床療效欠佳,且復(fù)發(fā)率高,更有甚者報(bào)道有副作用[7-8]。中藥以多成分、多靶點(diǎn)、多通路的獨(dú)特優(yōu)勢[9]。有研究表明麻黃治療小兒遺尿臨床療效顯著[10]。

        麻黃,性味辛,微苦,溫,歸肺和膀胱經(jīng),最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》,記載其功效為:“主中風(fēng),傷寒頭痛,溫瘧,發(fā)表汗,去邪熱氣,止咳逆上氣,除寒熱,破積聚”[11]。具有發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫等功效[12]。現(xiàn)代藥理研究麻黃堿在治療小兒遺尿療效顯著,可能增強(qiáng)了膀胱三角肌及膀胱括約肌的張力,減少膀胱儲藏的尿量[13]。本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法,通過對中藥麻黃多成分、多靶點(diǎn)與小兒遺尿生物系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行探究[14],進(jìn)一步探究麻黃防治 小兒遺尿的潛在機(jī)制并揭示其科學(xué)內(nèi)涵,為藥理研究和臨床運(yùn)用提供理論支撐。

        1 方法

        1.1 活性成分篩選

        中藥藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(TCMSP)[15](http://lsp.nwsuaf.edu.cn/tcmsp.php),將口服生物利用度OB≥30%,類似度(DL)≥0.18設(shè)定為篩選條件[16]進(jìn)行藥物化合物的篩選。

        1.2 活性成分靶點(diǎn)的獲取

        運(yùn)用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(UniProt)[17](http://www.uniprot.org/),將“human”設(shè)置為限定物種,利用Perl軟件校正靶點(diǎn)名稱。

        1.3 疾病相關(guān)靶點(diǎn)基因獲取

        以“小兒遺尿”為關(guān)鍵詞,在OMIM(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim),GeneCards[18](https://www.genecards.org/)獲取小兒遺尿的基因靶點(diǎn),運(yùn)用R軟件前,安裝Venny包,將麻黃主要有效活性成分、靶點(diǎn)和小兒遺尿基因靶點(diǎn),獲得該藥與IE的交集靶點(diǎn),即為藥物治療IE的核心靶點(diǎn)。

        1.4 藥物-靶點(diǎn)-小兒遺尿網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建

        將麻黃治療小兒遺尿的關(guān)鍵靶點(diǎn)上傳到Cytoscape[19](http://www.cytoscape.org),構(gòu)建“藥物-靶點(diǎn)-小兒遺尿”PPI圖。網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建并呈現(xiàn)藥物-靶點(diǎn)-小兒遺尿之間的聯(lián)系,進(jìn)一步探究麻黃治療小兒遺尿的作用機(jī)制。通過中心度、節(jié)點(diǎn)度值進(jìn)一步挖掘核心麻黃治療小兒遺尿的節(jié)點(diǎn)。

        1.5 構(gòu)建PPI(Protein-ProteinInteraction)

        將治療的核心靶點(diǎn)輸入STRING[20]數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org)中,將篩選物種設(shè)定為“Homo Sapiens”,將Mediumconfidence設(shè)定大于0.4,獲取蛋白靶點(diǎn)信息,構(gòu)建PPI圖,以txt文件保存。運(yùn)用Cytoscape中的Network Analyzer 插件進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析,包括度值、介度值、中心度值分析,獲取核心靶點(diǎn)。

        1.6 GO注釋及KEGG通路分析

        運(yùn)用R語言,將篩選條件P<0.05,進(jìn)行GO、KEGG富集分析,同時(shí)對結(jié)果可視化處理。

        2 結(jié)果

        2.1 活性成分篩選

        運(yùn)用TCMSP查找藥物主要有效活性成分,設(shè)定OB≥30%和DL≥0.18 為主要有效活性成分的篩選條件,獲得潛在有效活性成分15個,見表1。

        表1 麻黃活性成分表

        2.2 麻黃治療小兒遺尿的潛在作用靶點(diǎn)

        獲得藥物主要有效成分為15個。在GeneCards、OMIM庫中共搜索小兒遺尿相關(guān)靶點(diǎn),運(yùn)用R語言安裝“VennDiagram”包,將藥物核心靶點(diǎn)和疾病靶點(diǎn)取交集,獲得麻黃有效活性成分治療小兒遺尿的關(guān)鍵靶點(diǎn),得到韋恩圖(圖1)。獲得靶點(diǎn)27個,揭示了麻黃可能是調(diào)控多個靶點(diǎn)發(fā)揮治療小兒遺尿的作用。

        圖1 麻黃有效成分作用靶點(diǎn)及小兒遺尿靶點(diǎn)交集

        2.3 藥物-靶點(diǎn)-小兒遺尿網(wǎng)絡(luò)圖

        通過Cytoscape對藥物治療小兒遺尿的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)繪制和統(tǒng)計(jì)。揭示了藥物主要活性成分與疾病關(guān)鍵靶點(diǎn)的關(guān)系(圖2)。中心度、度值揭示了節(jié)點(diǎn)在PPI圖中核心度的高低,度值越高,說明該節(jié)點(diǎn)在圖中的作用越顯著。研究按Degree值和BC值大小排序篩選核心成分和靶點(diǎn),結(jié)果顯示,山柰酚、槲皮素、木犀草素、β谷甾醇、豆甾醇、芫花素等麻黃有效成分是網(wǎng)絡(luò)圖的核心節(jié)點(diǎn),這些核心節(jié)點(diǎn)是麻黃治療小兒遺尿的主要靶點(diǎn),見表2。

        圖2 麻黃治療小兒遺尿網(wǎng)絡(luò)圖

        表2 麻黃治療小兒遺尿拓?fù)鋵W(xué)特征

        2.4 麻黃治療小兒遺尿的關(guān)鍵靶點(diǎn)

        使用在線平臺STRING,導(dǎo)入麻黃治療小兒遺尿的靶點(diǎn),設(shè)定篩選條件P>0.9,將游離蛋白隱藏,獲得PPI圖(圖3)。該圖節(jié)點(diǎn)共27個,邊171條,平均值12.7。圖中的“節(jié)點(diǎn)”代表麻黃靶點(diǎn),“邊”表示核心靶點(diǎn)的相互作用。邊數(shù)越多表示該節(jié)點(diǎn)對應(yīng)的靶點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的作用越顯著。運(yùn)用R語言繪制信息條形圖(圖4)。結(jié)果ESR1、IL6、EGFR、AR、CASP3、CCND1等蛋白的度值較高,說明這些蛋白在網(wǎng)絡(luò)中的作用顯著,是和其他蛋白互通的紐帶。

        圖3 關(guān)鍵靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)

        圖4 關(guān)鍵靶點(diǎn)信息條形圖

        2.5 GO生物功能及KEGG通路分析

        進(jìn)一步闡明靶點(diǎn)的可能性對靶點(diǎn)進(jìn)行GO、KEGG分析。GO揭示麻黃治療小兒遺尿的關(guān)鍵靶點(diǎn)前5個生物學(xué)功能主要為DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合(8個靶點(diǎn)),核受體活性(5個靶點(diǎn)),配體激活轉(zhuǎn)錄因子活性(5個靶點(diǎn)),RNA聚合酶II特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合(6個靶點(diǎn)),ATP酶結(jié)合(5個靶點(diǎn))等,表明麻黃主要有效活性成分可以通過調(diào)控多種途徑而發(fā)揮治療小兒遺尿的作用(圖5)。運(yùn)用KEGG富集分析,獲取31條信號通路圖,將P值<0.01為篩選條件,得到17條通路。設(shè)置P值和相關(guān)基因的數(shù)量為篩選條件,獲取前4條通路進(jìn)行相關(guān)分析,結(jié)果見圖6。分析發(fā)現(xiàn),基因顯著富集在AGE/RAGE(6個位點(diǎn)基因)、HIF-1(5個位點(diǎn)基因)、Estrogen(8個位點(diǎn)基因)、Thyroid(5個位點(diǎn)基因)等信號通路上。

        圖5 關(guān)鍵靶點(diǎn)注釋信息圖

        圖6 KEGG富集分析圖

        3 討論

        本次研究出麻黃主要活性成分15個,獲得27個治療靶點(diǎn),繪制成“成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖,麻黃主要有效活性成分為山柰酚、槲皮素、木犀草素、β谷甾醇、豆甾醇、芫花素等藥物活性成分。獲得ESR1、IL6、EGFR、AR、CASP3、CCND1蛋白,GO富集分析結(jié)果證實(shí),麻黃治療小兒遺尿的基因功能主要體現(xiàn)在RNA聚合酶II特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,配體激活轉(zhuǎn)錄因子活性,核受體活性,ATP酶結(jié)合等過程,KEGG 富集分析,共獲得31條通路,其中主要為4條通路,分別為AGE/RAGE、HIF-1、Estrogen、Thyroid等,因此,推測麻黃中的主要活性成分是通過上述通路基因來達(dá)到治療小兒遺尿的目的的。

        網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為探究麻黃治療小兒遺尿的一種新方法,同時(shí)也遵循了中醫(yī)的整體觀。從整體觀的角度去探究麻黃與小兒遺尿之間的關(guān)聯(lián)性,揭示麻黃是一種多成分、多途徑、多通路的協(xié)同作用,通過調(diào)控不同的靶標(biāo)、不同的通路,發(fā)揮治療作用。借助該方法,探討了麻黃治療小兒遺尿的作用機(jī)制,同時(shí)也揭示了麻黃治療小兒遺尿多維調(diào)控網(wǎng)絡(luò),為麻黃治療小兒遺尿的藥物研究提供了依據(jù),為實(shí)驗(yàn)和臨床的研究提供了新的思路。

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