付宜擁，閆海良，高龍?zhí)?/p>

河南省新鄭市中醫(yī)院 河南新鄭 451100

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率、病死率[1]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，CRC約占惡性腫瘤的10%～20%，且每年約有69.4萬(wàn)CRC患者病死[2]。由于CRC早期無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者確診已為中晚期，錯(cuò)失手術(shù)根治時(shí)機(jī)，多以化療為主，能有效抑制腫瘤增長(zhǎng)，但化療毒副作用明顯，影響患者生存質(zhì)量恢復(fù)。中醫(yī)注重辨證施治，其認(rèn)為CRC以脾腎虧虛、正氣不足為本病之本；濕熱、痰毒、瘀血為病之標(biāo)，且多為脾虛濕盛證，應(yīng)以健脾益氣、祛濕解毒為主要原則[3]。參苓白術(shù)散是《太平惠民和劑局方》中的經(jīng)方，本研究結(jié)合患者病情隨癥加減，旨在為CRC化療患者減毒增效，并首次嘗試從miRNA變化方面探究其作用機(jī)制，取得顯著效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）[4]的有關(guān)內(nèi)容擬定。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[5]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均經(jīng)病理活檢、腸鏡檢查確診為CRC；②卡氏評(píng)分（KPS）＞60分，身體素質(zhì)良好，可耐受化療； ③病灶可測(cè)量；④生存期＞3個(gè)月；⑤臨床資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他惡性腫瘤；②嚴(yán)重臟器功能損傷患者； ③對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；④出現(xiàn)腸穿孔、腸梗阻等并發(fā)癥；⑤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑥嚴(yán)重精神疾病或視聽(tīng)說(shuō)功能障礙導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行生存質(zhì)量及癥狀評(píng)估者。

2 一般資料

回顧性選取2017年6月—2019年8月我院中晚期CRC患者81例，按治療方案不同分觀察組（n=44）、對(duì)照組（n=37）。觀察組女20例，男 24例；年齡45～69歲，平均（56.93±4.37）歲；腫瘤部位：升結(jié)腸15例，降結(jié)腸21例，橫結(jié)腸8例；臨床分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期23例。對(duì)照組女17例，男20例；年齡47～70歲，平均（58.01±4.02）歲；腫瘤部位：升結(jié)腸12例，降結(jié)腸18例，橫結(jié)腸7例；臨床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期19例。2組性別、年齡、腫瘤部位、臨床分期對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過(guò)。

3 治療方法

對(duì)照組予以FOLFOX6化療。藥物：亞葉酸鈣：靜脈滴注，200mg/m2，第1 d；5-氟尿嘧啶靜脈推注400 mg/m2，第 1 d，2400 mg/m2，靜脈滴注（46 h）；奧沙利鉑：靜脈滴注3 h，100mg/m2，第1 d?；熎陂g采用營(yíng)養(yǎng)支持、保肝、止吐、抑酸、護(hù)胃等輔助治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以參苓白術(shù)散（承德天原藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020560）輔助治療，溫水沖服，6g/次，3次/d，自化療日開(kāi)始服用。2組治療期間不使用其他抗癌藥物，2周為1周期，持續(xù)治療6個(gè)周期。

4 觀察指標(biāo)

4.1 客觀緩解率（ORR）、毒副反應(yīng) 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤治療療效[6]評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。CR、PR計(jì)入ORR。參照WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)毒副程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.2 治療前后中醫(yī)證候積分、生存質(zhì)量 中醫(yī)證候積分對(duì)惡心嘔吐、神疲乏力、食少納差、脘腹痞滿、便溏5項(xiàng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分：無(wú)（0分）、輕度（2分）、中度（4分）、重度（6分）。采用KPS評(píng)分對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，共100分，分值越高生存質(zhì)量越高。

4.3 治療前后血清miR-103和miR-107相對(duì)表達(dá)量 檢測(cè)方法：采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，常溫凝固，以3000r/min的轉(zhuǎn)速離心10min（r=10cm），分離取上層血清?？俁NA采用miRNA提取試劑盒提取，加入20 μlDEPC處理水溶解，RNA吸光度比值利用紫外分光光度計(jì)測(cè)量（比值為1.8～2.2的標(biāo)本符合要求），儲(chǔ)存于－80℃冰箱中待用。以miRcute miRNA cDNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒將提取的RNA反轉(zhuǎn)錄成單鏈cDNA，采用PCR技術(shù)測(cè)定，以2-△△CT法分析基因相對(duì)表達(dá)量。珠海麗珠生物科技有限公司提供本實(shí)驗(yàn)試劑盒。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)K-S檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組患者ORR比較

觀察組ORR 45.45%與對(duì)照組43.24%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.040，P=0.842）。見(jiàn)表 1。

表1 2組ORR比較

2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分、KPS評(píng)分比較

治療后，2組中醫(yī)證候積分低于治療前（t=11.441、7.656，P=0.000、0.000），KPS 評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.614、4.576，P=0.000、0.000）且觀察組中醫(yī)證候積分較對(duì)照組低，KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.762、4.790，P=0.000、0.000）。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分、KPS評(píng)分比較（）

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分、KPS評(píng)分比較（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.01。

組別 例數(shù) 中醫(yī)證候積分 KPS評(píng)分觀察組 治療前 44 20.75±4.86 73.62±4.75治療后 44 11.05±2.83△* 82.67±5.10△*對(duì)照組 治療前 37 22.01±4.19 72.13±5.02治療后 37 15.48±3.06△ 77.36±4.81△

3 2組患者治療前后血清miR-103和miR-107相對(duì)表達(dá)量比較

治療后2組血清miR-103和miR-107相對(duì)表達(dá)量低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=19.861、19.424、14.225、13.650，P=0.000、0.0000.000、0.000），但 組 間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.712、0.193，P=0.479、0.848）。見(jiàn)表 3。

表3 2組患者治療前后血清miR-103和miR-107相對(duì)表達(dá)量比較（）

表3 2組患者治療前后血清miR-103和miR-107相對(duì)表達(dá)量比較（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.01。

組別 例數(shù) miR-103 miR-107觀察組 治療前 44 3.93±0.48 4.11±0.49治療后 44 2.16±0.45△ 2.46±0.50△對(duì)照組 治療前 37 3.79±0.51 3.98±0.52治療后 37 2.23±0.43△ 2.48±0.42△

4 2組患者治療前后毒副反應(yīng)比較

2組化療的毒副反應(yīng)均以Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)為主，患者均可耐受，未影響繼續(xù)治療。觀察組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、腹痛腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義（χ2=11.145、8.103、3.980，P=0.008、0.004、0.046），見(jiàn)表 4。

表4 2組患者治療前后毒副反應(yīng)比較

討 論

FOLFOX6化療是現(xiàn)階段治療中晚期CRC的主要手段，具有強(qiáng)效抗腫瘤作用，但長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生毒副作用，部分患者耐藥性增強(qiáng)，影響治療治療效果。如何提高患者化療耐受性，改善其生存質(zhì)量成為臨床研究的重點(diǎn)。中醫(yī)將CRC歸于“下痢”“臟毒”“腸蕈”“積聚”等范疇，主要由腸絡(luò)瘀滯、毒邪蘊(yùn)結(jié)、肝氣犯脾、脾失健運(yùn)導(dǎo)致，治則化濕解毒、扶正祛邪、健脾益氣[8]。參苓白術(shù)散中人參大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津安神，茯苓可健脾寧心、滲濕利水，炒白術(shù)健脾除濕、益氣和中，薏苡仁健脾滲濕，山藥補(bǔ)腎氣、健脾胃，炒扁豆健脾益胃、利水消腫，砂仁行氣健胃、化濕止嘔，桔梗宜肺通氣、祛痰止咳、消腫排膿，甘草性平味甘，可調(diào)和諸藥。諸藥合用消補(bǔ)兼施，益氣健脾、解毒抗癌。本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR與對(duì)照組無(wú)明顯差異，觀察組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、腹痛腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組，治療后KPS評(píng)分較對(duì)照組高（P＜0.05），與馮凱雯[9]研究結(jié)果相似，且在改善患者癥狀方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)代藥理證明，茯苓能降低胃酸，提高機(jī)體免疫，有抗癌作用；炒白術(shù)有解痙、抗氧化、抗癌作用，可調(diào)節(jié)胃腸功能，同時(shí)白術(shù)內(nèi)酯具有較高的抗炎活性，利于減輕炎癥反應(yīng)[10]。參苓白術(shù)散聯(lián)合常規(guī)化療可進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤、抗疲勞及免疫調(diào)節(jié)作用，從而提高治療效果。

血清miRNAs是與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的生物標(biāo)志物[11-13]。研究表明，miR-103、miR-107在CRC組織中呈高水平狀態(tài)，二者可選擇性抑制DAPK、KLF4等腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因表達(dá)，增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲能力，可作為CRC篩查和病情監(jiān)測(cè)的生物學(xué)指標(biāo)[14-16]。本研究的創(chuàng)新之處在于，在既往研究基礎(chǔ)上還對(duì)患者血清miR-107和miR-103相對(duì)水平進(jìn)行檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)2組血清miR-103和miR-107相對(duì)表達(dá)量低于治療前（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示參苓白術(shù)散雖然提高腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感度，增強(qiáng)患者耐受性，但在抑制miR-103、miR-107表達(dá)方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上可知，參苓白術(shù)散輔助FOLFOX6化療治療中晚期CRC具有減少毒副反應(yīng)的作用，可減輕患者癥狀，改善生存質(zhì)量，但其增效、抗腫瘤作用不明顯。