耿安琪， 尉志偉， 袁時芳， 王廷， 贠軍， 張聚良， 凌瑞

乳腺癌是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤，數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新增乳腺癌例數(shù)已經(jīng)超過肺癌，成為確診數(shù)最高的癌癥[1]。此外，乳腺癌是一種在分子水平上具有高度異質(zhì)性的系統(tǒng)性疾病，根據(jù)2011年圣加侖國際專家的共識，乳腺癌分為4個分子亞型，即Luminal A、Luminal B、HER2過表達型及三陰型[2]。激素受體狀態(tài)是影響乳腺癌診斷、治療和預(yù)后的最重要因素之一[3]，同時激素受體陽性乳腺癌患者數(shù)量多，復(fù)發(fā)率高，降低其復(fù)發(fā)率是臨床需要解決的難題[4]。三陽性乳腺癌(triple-positive breast cancer，TPBC)是激素受體陽性乳腺癌的一種特殊類型，免疫組化表達為ER+/PR+/HER2+和任何狀態(tài)的Ki67，約占乳腺癌病例的10%[5]，有研究認為其預(yù)后是激素受體陽性乳腺癌中最差的[6]。目前，少有研究專門關(guān)注三陽性乳腺癌的臨床特征和預(yù)后。本文分析了三陽性與HR(+)、HER2(-)兩組乳腺癌患者的臨床病理特征、治療及預(yù)后情況，希望為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 試驗組(TPBC組)為西京醫(yī)院2013年至2017年住院手術(shù)的三陽性乳腺癌患者，對照組為同時期住院治療的HR(+)、HER2(-)乳腺癌患者。納入標準：女性；術(shù)后病理證實為浸潤性乳腺癌；分子分型診斷為三陽性或HR(+)、HER2(-)乳腺癌。排除標準：臨床資料不完整的患者；乳腺癌合并其他惡性腫瘤；確診后因其他原因死亡的患者。試驗組共收集TPBC 300例，剔除病理診斷不明確10例、缺少手術(shù)記錄9例、失訪21例，入組260例；對照組從同期住院治療的HR(+)、HER2(-)的1 268例患者中隨機抽取280例，剔除缺乏組織學(xué)分級信息6例、失訪10例，入組264例。

1.2 資料收集 通過醫(yī)院的病歷管理和隨訪系統(tǒng)收集患者的臨床信息，包括人口統(tǒng)計學(xué)特征、臨床病理學(xué)特征、治療及預(yù)后信息等。

1.3 病理診斷 ER和PR染色結(jié)果判斷標準[7]：無陽性細胞或者陽性細胞數(shù)<1%為陰性(-)；陽性細胞數(shù)≥1%為陽性(+)。HER2檢測結(jié)果為陽性[8]：IHC(+++)，或者FISH檢測結(jié)果為陽性；檢測結(jié)果不確定：IHC(++)，或者FISH檢測結(jié)果為可疑；檢測結(jié)果為陰性：IHC(+)，或者FISH檢測結(jié)果為陰性。

1.4 隨訪 采用患者來院復(fù)查、電話等方式進行隨訪，主要記錄患者出院后治療情況及生存狀態(tài)(PFS和OS)。無進展生存期(PFS)：指從乳腺癌病理診斷到患者在任何時候出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡的時間?？偵嫫?OS)：指從乳腺癌病理診斷到患者死亡的時間。隨訪時間從病理明確診斷之日起計算，截至2021年9月14日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS26.0統(tǒng)計軟件，采用卡方檢驗、方差分析或非參數(shù)檢驗來比較兩亞型乳腺癌之間臨床特征和治療的差異。用Kaplan-Meier法分析TPBC患者中靶向治療組和非治療組的總生存率，繪制生存曲線，生存率的差異用Log-rank來檢驗。運用Cox風(fēng)險比例模型對影響兩亞型乳腺癌的因素進行單因素及多因素分析。雙側(cè)P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組乳腺癌的臨床病理特征 TPBC組發(fā)病年齡24～78歲，對照組為26～83歲，TPBC組中位發(fā)病年齡(46歲)低于對照組(50歲)；TPBC組中組織學(xué)Ⅲ級的比例(21.1%)大于對照組(12.9%)。此外，相比于對照組，TPBC組的腫瘤直徑更小，ER高表達的比例較低，但腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和增殖指數(shù)(Ki67)表達程度更高(均P<0.05)，見表1。

表1 TPBC組和對照組患者臨床病理特征比較[例(%)]

2.2 兩組乳腺癌復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移情況 至本研究隨訪截止日期，TPBC組共有32例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為12.3%(32/260)，有26例(10.0%)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，有13例因乳腺癌死亡；對照組共有41例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為15.5%(41/264)，有36例(13.6%)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，有19例因乳腺癌死亡。兩組復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.287和P=0.198。

2.3 兩組乳腺癌的PFS及OS TPBC組和對照組患者3年P(guān)FS分別是0.925和0.915，5年P(guān)FS分別是0.908和0.886；5年OS分別是0.975和0.958。為了解不同治療方案對兩組患者預(yù)后的影響，通過是否使用內(nèi)分泌治療及化療將TPBC組和對照組進一步分組，并觀察其生存情況。結(jié)果顯示，內(nèi)分泌治療可以顯著提高兩組乳腺癌患者的生存率，相比對照組，內(nèi)分泌治療對TPBC組的生存率影響程度更高，見表2。

表2 TPBC組和對照組患者預(yù)后比較

2.4 三陽性乳腺癌的靶向治療 本研究中，TPBC患者應(yīng)用靶向治療(曲妥珠單抗)的占比為61.9%(161/260)。通過Cox風(fēng)險比例模型進行單因素分析，應(yīng)用靶向治療并不會顯著降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(P=0.878)。按照是否應(yīng)用靶向治療將TPBC患者進行分組，觀察各組的5年P(guān)FS和OS，可以看出，治療組的預(yù)后是好于非治療組的，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(見表3)。通過ER、PR狀態(tài)將TPBC患者進行分組，觀察不同激素受體狀態(tài)患者應(yīng)用靶向治療的預(yù)后變化，結(jié)果顯示，相比其他分組，PR高表達的患者應(yīng)用靶向治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險更低(P=0.079)，見圖1。

表3 TPBC靶向治療組和非治療組的生存率比較

圖1 TPBC靶向治療組和非治療組的無進展生存曲線 1A：ER低表達組；1B：ER高表達組；1C：PR低表達組；1D：PR高表達組

2.5 兩組乳腺癌預(yù)后影響因素分析 以臨床病理特征和是否應(yīng)用治療作為自變量，以是否復(fù)發(fā)和無復(fù)發(fā)生存時間作為因變量，分別對兩組進行多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析。結(jié)果顯示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、內(nèi)分泌治療是三陽性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立影響因素(P<0.05)；腫瘤直徑、脈管侵犯情況、新輔助治療、內(nèi)分泌治療是HR(+)、HER2(-)型乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立影響因素(P<0.05)，見表4。

表4 TPBC組和對照組患者預(yù)后影響因素分析

2.6 兩組乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療 為進一步分析兩組患者術(shù)后內(nèi)分泌治療方案是否存在差異，將患者按照絕經(jīng)前及絕經(jīng)后進行分組，卡方檢驗結(jié)果顯示，TPBC組和對照組患者術(shù)后內(nèi)分泌治療方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 TPBC組和對照組患者內(nèi)分泌治療比較[n(%)]

3 討論

激素受體陽性乳腺癌是最常見的乳腺癌類型，占所有乳腺癌的70%以上[9]。近年來，豐富的治療方案顯著改善了乳腺癌患者的預(yù)后，然而，與其他類型乳腺癌相比，激素受體陽性乳腺癌患者的總體生存率并沒有顯著提高[10]。這不僅是因為激素受體陽性乳腺癌患者基數(shù)大，也是因為腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，準確分析其內(nèi)部異質(zhì)性將是改善預(yù)后和提高治療敏感性的重要因素[11]。

激素受體陽性乳腺癌中存在一種特殊類型的乳腺癌，即三陽性乳腺癌，屬于乳腺癌分子分型中的Luminal BⅡ型[12]。本研究中，TPBC患者年齡為35～60歲，組織學(xué)分級中Ⅲ級占比較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著，脈管侵犯較多，Ki67呈高表達，與既往研究[13-14]基本一致，同時也表明TPBC具有較強的侵襲性。Ki67是一種能夠誘導(dǎo)腫瘤增殖的核蛋白，也是評價乳腺癌預(yù)后的重要標志物，既往研究表明，與Ki67低表達患者相比，高表達的患者預(yù)后較差[15-16]。此外，TPBC患者發(fā)病年齡偏小且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著都提示腫瘤早期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較大。雖然本研究中TPBC組腫瘤直徑小于對照組，這種差異的產(chǎn)生可能是TPBC組的術(shù)前新輔助治療率較高(59.6%vs.28.0%)，治療導(dǎo)致腫塊縮小所導(dǎo)致的?？偟膩碚f，三陽性乳腺癌是一種侵襲力較強的腫瘤。

本研究中，TPBC組相比對照組表現(xiàn)出更強的侵襲性，但總生存率和無進展生存率沒有顯著差異，這與國外的相關(guān)研究一致。韓國的一項研究顯示，TPBC患者的總生存率比HER2過表達型的患者要高，但與Luminal A型相似(P<0.001；P=0.118)[17]。TPBC預(yù)后的改善可能與靶向治療有關(guān)，在HER2陽性乳腺癌的輔助治療中，靶向治療具有重要意義。根據(jù)臨床試驗HERA研究，曲妥珠單抗輔助治療1年后，79.4%的患者獲得10年以上生存，死亡風(fēng)險也更低[18]。Gianni等[19]研究表明，與單純化療相比，曲妥珠單抗可以顯著提高pCR率、5年無事件生存(event free survival，EFS)率和總生存率。2017年，NCCN指南推薦化療+抗HER2治療+內(nèi)分泌治療作為TPBC術(shù)后治療方案[20]，這進一步確立了曲妥珠單抗在三陽性乳腺癌治療中的地位。

理論上，內(nèi)分泌治療和靶向治療對TPBC患者的預(yù)后有顯著影響。本研究中，內(nèi)分泌治療能顯著改善患者的預(yù)后，但靶向治療效果不明顯。為進一步分析兩組患者術(shù)后內(nèi)分泌治療方案是否存在差異，本研究將患者按照絕經(jīng)前及絕經(jīng)后進行分組，卡方檢驗結(jié)果顯示，TPBC組和對照組患者術(shù)后內(nèi)分泌治療方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明TPBC組患者并未因其HER2陽性的特征而強化內(nèi)分泌治療。聯(lián)合治療收益低于預(yù)期考慮可能跟耐藥性有關(guān)，研究顯示，在ER高表達的三陽乳腺癌患者中，使用曲妥珠單抗獲益會減少[21]。

目前，對乳腺癌耐藥機制的研究仍處于起步階段，主要集中在ER和HER2介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路之間存在交互作用[22]，仍需要進一步探索，從而優(yōu)化治療方案。此外，本研究中，相比其他分組，PR高表達TPBC患者應(yīng)用靶向治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險更低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.079)。目前研究認為，ER及PR表達之間存在正相關(guān)[23]，但是在臨床實踐中往往發(fā)現(xiàn)ER和PR表達不一致，部分學(xué)者甚至認為在預(yù)測內(nèi)分泌療效上PR優(yōu)于ER[24]。此外，美國一項癌癥登記結(jié)果顯示，TPBC患者的生存率好于ER+/PR-/HER2+的患者，這證實在HER2陽性腫瘤中，PR的表達情況對生存率發(fā)揮重要作用[25]。陸建菊等[26]研究也發(fā)現(xiàn)ER陽性時PR表達的缺失會表現(xiàn)出更高的TNM分期，考慮可能是ER通路上存在某種障礙，從而導(dǎo)致腫瘤的生物學(xué)行為更差。這都表明PR在乳腺癌中有其特殊的價值，可以作為臨床治療的指標。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究將激素受體陽性乳腺癌分成兩組，即TPBC組和HR(+)、HER2(-)組，因為早期病例免疫組化結(jié)果不完整，部分病例ER、PR數(shù)值缺失，導(dǎo)致未能將HR(+)、HER2(-)組進一步劃分成LunminalA及LunminalBⅠ兩亞型進行分析。另病例來源比較單一，可能造成結(jié)果偏倚。

三陽性乳腺癌是激素受體陽性乳腺癌中一種特殊類型，多種治療有效但耐藥影響了患者的預(yù)后，如何更好地兼顧化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療是未來臨床研究的重點。本研究通過對比分析，闡明了三陽乳腺癌的臨床病理特征和預(yù)后因素，將有助于臨床選擇更合理的個性化治療。