程勇兵， 邱雪峰， 李笑弓， 郭宏騫

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一，新增發(fā)病數(shù)居男性惡性腫瘤第一位[1]。我國前列腺癌發(fā)病人群逐漸年輕化，且局限性前列腺癌的比例越來越高[2]，其術(shù)后5年生存率可達(dá)90%以上[3]。根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy，RP)是治療局限性前列腺癌的最主要手段[4]。而性功能障礙是RP的常見并發(fā)癥之一[5]。既往有研究表明RP術(shù)后性功能障礙的發(fā)生比例較高，為40.8%～64%[6-7]。Walsh等[8]在1983年首次提出的解剖性RP的理念，認(rèn)為血管神經(jīng)束(neurovascular bundle，NVB)中的性神經(jīng)損傷是導(dǎo)致術(shù)后勃起功能障礙的重要原因。因此，保留性神經(jīng)(nerve-sparing，NS)成為促進(jìn)術(shù)后性功能恢復(fù)的關(guān)鍵。但不斷有研究表明，NS技術(shù)可能會(huì)增加術(shù)后切緣陽性和生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是那些存在前列腺癌包膜外侵犯(extraprostatic extension，EPE)的患者，給腫瘤控制帶來隱患[5，9]。因此，NS-RP的適應(yīng)證一直是前列腺癌外科的熱點(diǎn)話題。

目前，國內(nèi)外指南均認(rèn)為局限性前列腺癌是NS-RP的適應(yīng)征，EPE患者被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)人群，不推薦行NS術(shù)。術(shù)前預(yù)測EPE是手術(shù)決策的關(guān)鍵，文章就術(shù)前EPE的預(yù)測手段做一綜述。

1 前列腺穿刺活檢病理在預(yù)測前列腺癌EPE的應(yīng)用

前列腺穿刺活檢病理是診斷前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，也是最早被用來預(yù)測EPE的手段。2000年，一項(xiàng)發(fā)表在European Urology上的研究對(duì)143例cT1～T2分期行RP患者的臨床與病理資料進(jìn)行了回顧性分析。單因素分析提示穿刺病理中腫瘤組織浸潤長度、活檢陽性針數(shù)、PSA、Gleason評(píng)分是前列腺癌EPE的風(fēng)險(xiǎn)因素。多元Logistic回歸分析則提示穿刺病理中腫瘤組織浸潤長度是前列腺癌EPE的預(yù)測指標(biāo)[10]。有學(xué)者進(jìn)一步研究表明，術(shù)前排除穿刺病理中最大腫瘤長度>7 mm 且底部穿刺陽性患者，可以降低10%NVB處的EPE風(fēng)險(xiǎn)[11]。該預(yù)測指標(biāo)后續(xù)得到了前瞻性驗(yàn)證[12]。同時(shí)，大樣本量研究也開始出現(xiàn)。Tsuzuki等[13]收集了來自于約翰霍普金斯醫(yī)院的2 660例局限性前列腺癌患者，分析后發(fā)現(xiàn)，PSA≥10 μg/L，穿刺活檢病理Gleason評(píng)分≥7，直腸指診陽性，單側(cè)穿刺陽性針數(shù)比例>33%，陽性穿刺腫瘤組織平均浸潤程度>20%是NVB處EPE的獨(dú)立預(yù)測因素，具有1個(gè)以上上述因素的前列腺癌患者EPE風(fēng)險(xiǎn)增加10%。Sayyid等[14]以臨床參數(shù)和病理參數(shù)構(gòu)建了針對(duì)同側(cè)EPE的臨床預(yù)測模型，并做了外部驗(yàn)證，多因素回歸分析后方程中的變量包括：年齡、PSA、同側(cè)Gleason評(píng)分、陽性病理針數(shù)比例、最高腫瘤浸潤程度，該模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.88(95%CI：0.85～0.90)、0.74(95%CI：0.69～0.79)。Patel等[15]對(duì)6 360例行機(jī)器人輔助RP的患者的臨床病理參數(shù)進(jìn)行了研究，以EPE的有無和深度(>1 mm、>2 mm、>3 mm、>4 mm)構(gòu)建了回歸模型，根據(jù)回歸模型設(shè)計(jì)了臨床決策方案，并將其結(jié)果可視化在專業(yè)網(wǎng)站www.prece.it上。另外，有研究提示穿刺病理中腫瘤組織與前列腺包膜的距離可能對(duì)預(yù)測前列腺癌EPE有所幫助[16]。

2 多參數(shù)磁共振在預(yù)測前列腺癌EPE的應(yīng)用

磁共振尤其是多參數(shù)磁共振在前列腺癌的診斷、分期中的作用越來越受到重視。關(guān)于使用磁共振術(shù)前預(yù)測前列腺癌EPE的研究也不斷涌現(xiàn)。2013年，Roethke等[18]探討了直腸內(nèi)磁共振在預(yù)測前列腺癌EPE的準(zhǔn)確性，但結(jié)果提示對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)(D’Amico風(fēng)險(xiǎn)分層[17])前列腺癌患者效率更高。有學(xué)者在多參數(shù)磁共振也獲得了類似的結(jié)果[19]。

多參數(shù)磁共振由于其具有多種序列，在前列腺癌成像方面具有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者提出，中位、十分位、四分位數(shù)的表面彌散系數(shù) (apparent diffusion coefficient，ADC)值在有無EPE的腫瘤中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。進(jìn)一步研究顯示，ADC的閾值可設(shè)為8.4×10-4mm2/s。此閾值下，對(duì)前列腺癌EPE診斷的AUC為0.73[21]。T2序列上的腫瘤與包膜接觸長度(tumor-capsular contact length，TCL)可以作為預(yù)測前列腺癌EPE的指標(biāo)[22]。Rud等[23]也提出了腫瘤體積、ADC、TCL在預(yù)測前列腺癌EPE中的閾值。腫瘤體積≥0.9 ml、ADC≤8.9×10-4mm2/s、TCL≥14 mm在評(píng)估外周帶腫瘤EPE風(fēng)險(xiǎn)中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其比值比分別為5.5(95%CI：2.6～11.4)、9.1(95%CI：4.2～19.6)、4.9(95%CI：2.3～10.2)。而一項(xiàng)Meta分析表明這些定量指標(biāo)的截?cái)嘀翟诓煌奈墨I(xiàn)中并不一致[24]，這需要更進(jìn)一步研究。

3 臨床、影像、病理的混合預(yù)測模型在預(yù)測前列腺癌EPE的應(yīng)用

近幾年來，許多學(xué)者開始綜合運(yùn)用臨床、影像、病理參數(shù)建立EPE預(yù)測模型。2018年，Martini等[25]收集了561例患者的臨床、影像、病理資料，構(gòu)建了同側(cè)前列腺癌EPE預(yù)測模型，預(yù)測因子包括：PSA、Gleason評(píng)分、最高Gleason評(píng)分針數(shù)百分比、磁共振參數(shù)，該預(yù)測模型的AUC值為0.82，同時(shí)，繪制了校準(zhǔn)曲線和決策曲線展示了該模型良好的準(zhǔn)確性和臨床獲益。但是，當(dāng)對(duì)該模型進(jìn)行外部驗(yàn)證時(shí)，AUC值僅為0.68，并且校準(zhǔn)曲線出現(xiàn)較大偏離[26]。同年，Martini等[27]在同數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，采用新的分類樹算法，將患者按照前列腺癌EPE風(fēng)險(xiǎn)概率分為4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí):低(P≤10%)、中(10%73%)，每個(gè)等級(jí)的實(shí)際EPE占比分別為3.3%，16%，61.6%及90%，且為了便于臨床使用，每個(gè)等級(jí)都匹配了相應(yīng)筋膜技術(shù)的手術(shù)方式。Soeterik等[28]采用更大的樣本，總樣本為1 870例，包括887例的訓(xùn)練集和例數(shù)分別為513、470的兩個(gè)驗(yàn)證集，對(duì)這個(gè)問題進(jìn)行了研究，PSA、基于直腸指診的臨床分期、磁共振參數(shù)、國際泌尿病理協(xié)會(huì)(international society of urological pathology，ISUP)分級(jí)、陽性針數(shù)比例被納入最終的四個(gè)回歸模型，4個(gè)模型在訓(xùn)練集的AUC值范圍為0.80～0.82，在兩個(gè)驗(yàn)證集的AUC值范圍分別為0.80～0.83、0.77～0.78。4個(gè)模型的校準(zhǔn)曲線均表現(xiàn)出了良好的準(zhǔn)確性。該研究結(jié)果后續(xù)得到了較好的外部驗(yàn)證[29]。后續(xù)又有多項(xiàng)類似報(bào)道出現(xiàn)[30-32]。

具有前列腺癌高危因素是NS-RP的禁忌證。有學(xué)者提出單側(cè)高危因素患者是否能在對(duì)側(cè)行NS[33]。該研究中單側(cè)高?；颊叨x為：磁共振上表現(xiàn)出單側(cè)EPE或精囊侵犯或穿刺病理單側(cè)病灶I(lǐng)SUP分級(jí)4～5分或PSA≥20 μg/L。采用一種遞歸機(jī)器學(xué)習(xí)分類算法(CHAID)基于磁共振上精囊侵犯、磁共振上腫瘤最大徑、穿刺病理ISUP分級(jí)可以將患者分為低、中、高3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，各等級(jí)EPE實(shí)際占比為：4.8%，14%，26%。通過決策曲線分析，該模型表現(xiàn)出了較Martin-2018和Soeterik-2020更好的臨床凈獲益。

4 其他技術(shù)在前列腺癌EPE預(yù)測中的應(yīng)用

具有可變的翻轉(zhuǎn)角3D快速自旋回波磁共振成像具有更好的空間分辨率，會(huì)更好地描述腫瘤組織與前列腺包膜交界[34]。Caglic等[35]對(duì)比分析了3D T2 磁共振圖像與 2D T2 磁共振圖像，結(jié)果表明，3D T2 磁共振在TCL方面能夠增加對(duì)EPE的敏感性，但是總體的敏感性和準(zhǔn)確性的差別并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Hou等[36]和Cuocolo等[37]采用人工智能分析局限性前列腺癌患者的磁共振圖像。前者采用ResNeXt network算法，收集了849例患者圖像作為訓(xùn)練集，150例和103例患者圖像為內(nèi)部和外部驗(yàn)證集，AUC值分別為0.86、0.81、0.73。后者采用支持向量機(jī)算法，共收集了193例患者，分為1個(gè)訓(xùn)練集和2個(gè)外部驗(yàn)證集，AUC值分別為0.83、0.79、0.74。Ma等[38]和Bai等[39]運(yùn)用影像組學(xué)技術(shù)預(yù)測前列腺癌患者EPE。前者收集了119例患者的磁共振圖像資料，運(yùn)用LASSO回歸算法，對(duì)提取的影像特征進(jìn)行篩選構(gòu)建模型，最終模型總體的AUC值為0.91(0.85～0.95)，驗(yàn)證集AUC值為0.82(0.73～0.89)。而后者對(duì)癌周組織的圖像進(jìn)行分析，相較與癌組織影像特征，有癌周組織影像特征構(gòu)成的模型具有更高的效能，但這一結(jié)果在外部驗(yàn)證時(shí)并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Fasulo等[40]使用高分辨率超聲預(yù)測前列腺癌患者EPE，單獨(dú)使用高分辨率超聲參數(shù)模型的AUC值為0.80，而使用臨床參數(shù)模型的AUC值為0.82，而結(jié)合二者的模型的AUC值為0.88。

5 總結(jié)與展望

NS-RP需要平衡好腫瘤控制及性功能保留。術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測EPE的存在與否能夠?yàn)樾陨窠?jīng)保留決策提供很好的依據(jù)，進(jìn)而降低因性神經(jīng)保留而導(dǎo)致的術(shù)后切緣陽性和生化復(fù)發(fā)的發(fā)生。從病理到影像，從單一手段到多種手段綜合運(yùn)用，從簡單的邏輯回歸算法到影像組學(xué)和人工智能算法，對(duì)EPE的預(yù)測在近20年，尤其是近5年，取得了長足的發(fā)展。各項(xiàng)研究正從細(xì)化患者的分類和提升技術(shù)方法等多種維度提高研究的真實(shí)性與普適性，這些都為后續(xù)指南的制定提供了有力的證據(jù)。同時(shí)，我們也要認(rèn)識(shí)到保留性神經(jīng)決策的研究僅是提高術(shù)后性功能的一方面，還可以結(jié)合手術(shù)技巧、術(shù)中腫瘤標(biāo)記技術(shù)等手段來為實(shí)現(xiàn)患者最大的獲益。