?；?程君 劉蕓蕓 高煒 劉武 田春香★

肺癌是全球發(fā)病率、死亡率均居首位的一種惡性腫瘤，約占全世界每年新發(fā)癌癥病例的12%左右，其中非小細(xì)胞肺癌為最常見的一種肺癌類型［1］。由于早期的非小細(xì)胞癌無特殊的臨床癥狀，致使多數(shù)患者確診時(shí)病情已為中晚期，此時(shí)一般預(yù)后較差［2］。因此早期診斷和治療對(duì)改善非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后具有積極意義。隨著近些年分子生物學(xué)檢測技術(shù)與理論的不斷發(fā)展，分子標(biāo)志物檢測已成為臨床早期診斷惡性腫瘤的重要輔助方法［3］。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcriptionfactor-1，TTF-1）是肺及甲狀腺來源腫瘤的重要標(biāo)記物，近年來被廣大臨床醫(yī)師所認(rèn)可［4］。細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21-1（Recombinant Cytokeratin Fragment Antigen 21-1，CYFRA21-1）參與了惡性腫瘤增殖、分化等過程，是近年發(fā)現(xiàn)的肺癌診斷分子標(biāo)志［5］。本研究對(duì)TTF-1、CYFRA21-1 水平在診斷非小細(xì)胞肺癌患者中的臨床效果進(jìn)行分析，旨在為臨床診斷提供理論依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月至2020 年9 月青島大學(xué)附屬醫(yī)院青島市中心醫(yī)院收治的68 例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究組，其中男41 例，女27 例；平均年齡（60.24±9.38）歲；分型［6］：鱗癌30 例，腺癌38 例；TNM 分期［7］：Ⅰ～Ⅱ期39 例，Ⅲ～Ⅳ期29 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷均滿足2018 版《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南》［8］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)檢查以及影像學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；②所有患者的病理組織及影像學(xué)資料均完整；③入院前未接受過放化療、手術(shù)治療者；④均簽署相關(guān)協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在免疫系統(tǒng)疾病者；②小細(xì)胞肺癌或其他惡性腫瘤者；③伴隨嚴(yán)重心、肝、腎功能不全患者；④存在活動(dòng)性結(jié)核或其他感染性疾病者；⑤存在精神疾病、依從性差者。

另選取72 名同時(shí)間段進(jìn)行健康體檢的健康人群作為對(duì)照組，其中男33 名，女39 名，平均（57.33±10.25）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 方法

研究組患者在入院后次日清晨空腹抽取靜脈血液5 mL，對(duì)照組則在體檢當(dāng)日清晨空腹抽取靜脈血液5 mL，3 500 r/min 離心10 min，離心半徑5 cm，分離血清，置于-70℃下保存待檢。TTF-1 水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測，試劑盒由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供；CYFRA21-1 水平采用電化學(xué)發(fā)光法檢測，試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供；操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析TTF-1、CYFRA21-1 水平對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的診斷價(jià)值，P＜0.0 為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組TTF-1、CYFRA21-1 水平比較

研究組TTF-1、CYFRA21-1 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組TTF-1、CYFRA21-1 水平比較（±s）Table 1 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels between the two groups（±s）

表1 兩組TTF-1、CYFRA21-1 水平比較（±s）Table 1 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels between the two groups（±s）

組別研究組對(duì)照組t 值P 值n 68 72 TTF-1（ng/mL）12.17±3.45 4.28±1.39 17.928＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）10.49±2.28 2.03±0.64 30.253＜0.001

2.2 TTF-1、CYFRA21-1 水平對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的診斷價(jià)值分析

ROC 曲線結(jié)果顯示，TTF-1、CYFRA21-1 聯(lián)合檢測診斷非小細(xì)胞肺癌的敏感度為0.823、特異度為0.941、AUC 為0.938，明顯高于單一TTF-1、CYFRA21-1 的檢測診斷結(jié)果（P＜0.05）。見表2、圖1。

表2 TTF-1、CYFRA21-1 水平對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的診斷價(jià)值分析Table 2 Analysis of the diagnostic value of TTF-1 and CYFRA21-1 levels in patients with non-small cell lung cancer

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

2.3 不同病理類型非小細(xì)胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1 水平比較

不同病理類型非小細(xì)胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1 水平比較：腺癌＜鱗癌，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同病理類型非小細(xì)胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1水平比較（±s）Table 3 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels in patients with different pathological types of non-small cell lung cancer（±s）

表3 不同病理類型非小細(xì)胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1水平比較（±s）Table 3 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels in patients with different pathological types of non-small cell lung cancer（±s）

組別鱗癌腺癌t 值P 值n 30 38 TTF-1（ng/mL）14.60±4.67 10.25±3.38 4.455＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）12.20±4.03 9.14±2.97 3.605 0.001

2.4 不同TNM 分期非小細(xì)胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1 水平比較

Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同TNM 分期非小細(xì)胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1水平比較（±s）Table 4 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels in patients with non-small cell lung cancer in different TNM stages（±s）

表4 不同TNM 分期非小細(xì)胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1水平比較（±s）Table 4 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels in patients with non-small cell lung cancer in different TNM stages（±s）

組別Ⅰ～Ⅱ期Ⅲ～Ⅳ期t 值P 值n 39 29 TTF-1（ng/mL）9.98±3.23 15.12±4.85 5.243＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）8.79±2.93 12.78±4.16 4.643＜0.001

3 討論

據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)得出，肺癌患者中80%為非小細(xì)胞肺癌［9］。非小細(xì)胞肺癌一般預(yù)后較差，臨床的典型癥狀為胸部脹痛、咳嗽、低熱等，可造成呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的損害，甚至危及生命，已成為嚴(yán)重危害人類健康和生命安全的惡性腫瘤之一［10-11］。據(jù)相關(guān)研究指出，早期對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行診斷和治療對(duì)延長患者的生存周期至關(guān)重要［12］。目前臨床上常用的檢查非小細(xì)胞肺癌方法為細(xì)胞學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、纖維支氣管鏡檢查以及腫瘤標(biāo)志物檢查［13］。在進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查中，對(duì)患者會(huì)造成一定的創(chuàng)傷，且標(biāo)本采集也存在一定困難，不利于早期診斷；影像學(xué)檢查由于其敏感性較低，且對(duì)于疑似的陽性患者需再次進(jìn)行細(xì)胞學(xué)或者病理學(xué)檢測的依從性較低，因此致使多數(shù)患者的早期確診率較低；而腫瘤標(biāo)志物檢查有著無創(chuàng)、簡便、快速等優(yōu)點(diǎn)，且其異常改變往往早于影像學(xué)變化，現(xiàn)已成為臨床上用于疾病輔助診斷的研究方向之一［14］。

CYFRA21-1 作為細(xì)胞角蛋白19 中的可溶性片段，也是細(xì)胞骨架重要組成，廣泛存在肺上皮細(xì)胞，在正常情況下其處于寡聚物形式，在血清中幾乎無表達(dá)［15］。而一旦出現(xiàn)惡化上皮細(xì)胞，角蛋白在酶蛋白活性被激活時(shí)降解，而由于CYFRA21-1的可融性，其就會(huì)在血清中出現(xiàn)表達(dá)上升，特別是在非小細(xì)胞肺癌中有高表達(dá)［16］。本文研究結(jié)果中非小細(xì)胞肺癌患者的CYFRA21-1 水平明顯高于正常健康人群，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符合［17］。證實(shí)了CYFRA21-1 是非小細(xì)胞肺癌患者輔助診斷的重要標(biāo)志物。

TTF-1 是一種分子量為38 LD 的轉(zhuǎn)錄因子，是由371 個(gè)氨基酸組成的核轉(zhuǎn)錄蛋白［18］。既往學(xué)者研究報(bào)道［19］，TTF-1 與許多肺部疾病之間有著密切聯(lián)系，TTF-1 在肺組織及甲狀腺組織癌變過程中呈高表達(dá)狀態(tài)，影響多種基因調(diào)控，認(rèn)為TTF-1 可能是肺癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤的一個(gè)驅(qū)動(dòng)核心。本研結(jié)果說明TTF-1 對(duì)非小細(xì)胞肺癌的輔助診斷具有可行性。

本研究通過分析TTF-1、CYFRA21-1 水平對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的診斷價(jià)值發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均優(yōu)于單一檢測，提示聯(lián)合檢測可為臨床診斷提供參考。此外，研究結(jié)果提示TTF-1、CYFRA21-1 在非小細(xì)胞肺癌的不同發(fā)展階段會(huì)呈現(xiàn)改變，會(huì)隨著病情的加重而逐漸升高；同時(shí)腫瘤負(fù)荷加重，TTF-1、CYFRA21-1 水平出現(xiàn)明顯升高，說明兩水平升高與肺癌病理類型具有一定聯(lián)系，在腺癌中兩者水平較高，與腫瘤高發(fā)和轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系。因此可以通過檢測非小細(xì)胞肺癌表達(dá)水平對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的病情發(fā)展進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，以便及時(shí)調(diào)整臨床診療方案。

綜上所述，相較于健康人群，非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)的TTF-1、CYFRA21-1 水平均異常升高；且聯(lián)合檢測在非小細(xì)胞肺癌的早期診斷、TNM 分期以及病理分型均具有較高的臨床診斷價(jià)值，值得臨床進(jìn)一步研究。