魏竹節(jié) 王濤 李志軍

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是指一種病因未明、以炎性滑膜炎為主的慢性疾病，高發(fā)年齡為30～50 歲，根據(jù)有關(guān)研究［1］顯示，RA 的患病率高達(dá)39%，主要集中在雙側(cè)對(duì)稱手指小關(guān)節(jié)的之間以及掌指。RA 具有較高的致殘率，最終可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形甚至功能喪失。骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種非炎癥性的退行性關(guān)節(jié)病，尤其是在長(zhǎng)時(shí)間活動(dòng)后，患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬等。OA 常與RA 合并發(fā)作，患者常因關(guān)節(jié)疼痛或者功能障礙影響生活質(zhì)量，因此早期判斷患者預(yù)后結(jié)果，早判斷，早治療能夠有效地改善患者的生存質(zhì)量，減輕患者的負(fù)擔(dān)。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)RA 合并OA 患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)的有關(guān)研究。腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）是作用于嘌呤核苷酸代謝過(guò)程中的一種關(guān)鍵性的酶，能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的發(fā)育、成熟以及免疫細(xì)胞的活性，其檢測(cè)在臨床上已廣泛運(yùn)用于RA 以及OA的診斷，但其對(duì)患者預(yù)后不良的研究尚少［2］?？购丝贵w（Antinuclear antibody，ANA）泛指抗各種核成分的抗體，廣泛存在于血清中，被視為RA 患者早期即可出現(xiàn)的特異性抗體［3］。抗環(huán)瓜氨酸肽（Anti-cyclic citrullinatedpeptide antibody，CCP）抗體是一種以lgG 型為主的抗體，由RA 患者的B 淋巴細(xì)胞分泌而成的抗體，其特異性極高，能夠作為診斷RA的指標(biāo)，在RA 早期檢測(cè)出［4］。故本研究通過(guò)對(duì)RA 合并OA 患者的血清ADA、ANA、抗CCP 抗體的檢測(cè)來(lái)分析這三個(gè)血清學(xué)指標(biāo)對(duì)RA 合并OA患者預(yù)后不良的相關(guān)性，并評(píng)估血清ADA、ANA、抗CCP 抗體對(duì)RA 合并OA 患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2021 年6 月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的88 例RA 合并OA患者，并根據(jù)預(yù)后結(jié)局將患者分為預(yù)后良好組（RF＜16.294 IU/mL，n=78）和 預(yù) 后 不 良 組（RF≥16.294 IU/mL，n=10）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）2009 年修訂的RA 分類標(biāo)準(zhǔn)［5］；②符合《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018 年版）》［6］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③開始研究前3 個(gè)月未服用免疫抑制類藥物以及激素；④臨床資料完整；⑤患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有慢性關(guān)節(jié)炎以及免疫性疾病者；②合并惡性腫瘤者；③精神失常且不具備正常認(rèn)知能力者；④哺乳期或妊娠期；⑤合并其他診斷明確的結(jié)締組織疾病。本研究經(jīng)安徽省蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法

于患者清晨空腹采集其靜脈血液5 mL，采用高速離心機(jī)以3 000 r/min 的速度，離心半徑8 cm，離心6 min，分離出上層血清后置于-20℃的環(huán)境中保存待檢。采用全自動(dòng)生化儀分析儀（型號(hào)：日立7180 型，廠家：南京新惠通生物科技有限公司）及其配套試劑檢測(cè)ADA 水平；采用全自動(dòng)生化發(fā)光分析系統(tǒng)（型號(hào)：雅培c16200，廠家：廣州博康生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)抗CCP 抗體和ANA，其中ANA 試劑為德國(guó)歐蒙生物工程有限公司提供的，抗CCP 抗體的檢測(cè)試劑盒由美國(guó)雅培公司提供的。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較血清ADA 水平、ANA 陽(yáng)性率和抗CCP抗體陽(yáng)性率在不同人群中的差異，其中ANA 測(cè)定結(jié)果是以ANA 滴度≥1∶100 為陽(yáng)性；CCP 測(cè)定結(jié)果以大于等于5 U/mL 為陽(yáng)性［7］。②比較預(yù)后不良組和預(yù)后良好組的血清ADA 水平、ANA 陽(yáng)性率和抗CCP 抗體陽(yáng)性率以及患者的臨床資料；③分析影響RA 合并OA 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，并判斷血清ADA、ANA、抗CCP 抗體預(yù)測(cè)RA 合并OA 患者預(yù)后不良的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 影響RA 合并OA 患者預(yù)后不良的因素分析

預(yù)后不良組的年齡、病程、ADA 水平、ANA 陽(yáng)性率、抗CCP 抗體陽(yáng)性率均高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的性別、體重指數(shù)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 影響RA 合并OA 患者預(yù)后不良的單因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Univariate analysis of poor prognosis in patients with RA and OA［n（%），（±s）］

表1 影響RA 合并OA 患者預(yù)后不良的單因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Univariate analysis of poor prognosis in patients with RA and OA［n（%），（±s）］

因素年齡（歲）性別體重指數(shù)（kg/m2）病程（年）ADA（U/L）ANA男女 陽(yáng)性χ2/t 值2.068 2.572 0.122 2.348 2.056 3.972 P 值0.042 0.109 0.903 0.021 0.043 0.046抗CCP 抗體陰性陽(yáng)性陰性預(yù)后不良組（n=10）59.12±4.77 4（40.00）6（60.00）24.07±3.36 2.02±0.61 32.17±8.94 8（80.00）2（20.00）8（80.00）2（20.00）預(yù)后良好組（n=78）55.62±5.07 11（14.10）67（85.90）24.21±3.42 1.56±0.58 26.28±8.48 32（41.03）46（58.97）36（46.15）42（53.85）4.0620.044

2.2 血清ADA、ANA、抗CCP 抗體與RA 合并OA患者預(yù)后不良的相關(guān)性分析

經(jīng)Spearman 相關(guān)分析，患者的血清ADA 水平與RA 合并OA 患者預(yù)后不良呈正相關(guān)（r=0.425，P＜0.05），患者的ANA 陽(yáng)性率與RA 合并OA 患者預(yù)后不良呈正相關(guān)（r=0.464，P＜0.05），患者的抗CCP 抗體陽(yáng)性率與RA 合并OA 患者預(yù)后不良呈正相關(guān)（r=0.502，P＜0.05）。

2.3 影響RA 合并OA 患者預(yù)后不良的多因素Logistic 回歸分析

以RA 合并OA 患者是否預(yù)后不良為因變量（否=0，是=1），以年齡、病程、血清ADA 水平、ANA 水平（陰性=0，陽(yáng)性=1）、抗CCP 抗體水平（陰性=0，陽(yáng)性=1）作為自變量急性多因素Logistic回歸分析。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，病程、年齡、血清ADA、ANA、抗CCP 抗體為RA 合并OA 患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 RA 合并OA 患者預(yù)后不良的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of poor prognosis in patients with RA and OA

2.4 血清ADA、ANA、抗CCP 抗體對(duì)RA 合并OA患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制血清ADA、ANA、抗CCP 抗體預(yù)測(cè)RA 合并OA 患者預(yù)后不良的ROC 曲線，ROC 曲線分析顯示，血清ADA、ANA、抗CCP 抗體以及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后不良對(duì)應(yīng)的AUC 為0.791、0.826、0.841、0.911，其對(duì)應(yīng)的約登系數(shù)為0.417、0.592、0.626、0.821。聯(lián)合預(yù)測(cè)的價(jià)值高于血清ADA、ANA、抗CCP 抗體單獨(dú)對(duì)RA 合并OA 患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表3 血清ADA、ANA、抗CCP 抗體以及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)RA 合并OA 患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 3 The predictive value of serum ADA，ANA，CCP and combined detection for poor prognosis in patients with RA and OA

3 討論

RA 是一種慢性且對(duì)稱性的自身免疫性疾病，最終會(huì)造成人體的關(guān)節(jié)的變形，最終可能導(dǎo)致患者終身殘疾，我國(guó)作為RA 的高發(fā)地區(qū)，每年大約有400～500 萬(wàn)RA 病 例［8］。OA 多 發(fā) 生 于 老 年 群體，能夠?qū)顷P(guān)節(jié)造成不同程度的損傷，更有甚者可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸變甚至是殘疾等情況，骨關(guān)節(jié)炎在人群中的發(fā)生率為0.5%左右，常見(jiàn)于中老年男性以及絕經(jīng)后的婦女，是影響心血管疾病的危險(xiǎn)因素［9］。老年RA 常與OA 一起發(fā)生，發(fā)病率高達(dá)51.7%，并且隨著病情的發(fā)展，RA 與OA 相互影響并加劇［10］。因此，及時(shí)并明確的判斷患者的預(yù)后結(jié)果并采取積極措施干預(yù)治療能夠有效地改善患者的預(yù)后生活質(zhì)量。本研究就血清ADA、ANA、抗CCP 抗體這三個(gè)血清學(xué)指標(biāo)與RA 合并OA 患者預(yù)后不良的相關(guān)性進(jìn)行研究，旨在能夠?yàn)樵缙谂袛郣A 合并OA 患者預(yù)后結(jié)果提供依據(jù)。

王潔等［11］的研究表示，RA 合并OA 患者的關(guān)節(jié)癥狀會(huì)比單純OA、單純RA 患者的嚴(yán)重，并且病程較長(zhǎng)。血清ADA 作為嘌呤代謝過(guò)程中起著重要作用的酶，常被認(rèn)為是細(xì)胞免疫的重要標(biāo)志物［12］。蔡昕添等［13］通過(guò)薈萃分析得出RA 患者的ADA 平均水平高于對(duì)照組，RA 患者關(guān)節(jié)滑液以及血清中ADA 的水平較正常人群的高，ADA 可以作為反應(yīng)RA 嚴(yán)重程度的指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，血清ADA 水平在RA 合并OA 患者中表達(dá)水平較高，與上述研究結(jié)果一致。且ADA 的表達(dá)水平與RA 合并OA 患者預(yù)后不良呈正相關(guān)，考慮可能原因?yàn)檠逯械腁DA 水平能夠作為評(píng)估RA 患者炎癥活動(dòng)的標(biāo)志物，因此，ADA 水平越高，患者的炎癥活動(dòng)越嚴(yán)重，其預(yù)后結(jié)果為不良的可能性就越高［14］。血清抗CCP 抗體作為一種適用于早期RA臨床診斷的新型血清標(biāo)志物，在RA 患者的診斷中具有一定的優(yōu)勢(shì)。血清ANA 又稱為抗核酸抗原抗體，在廣義上屬于一組各有不同臨床意義的抗核抗體譜，ANA 滴度對(duì)OA 診斷的特異性較高［15］?？笴CP 抗體常與ANA 合并使用用于RA患者的診斷中，本研究結(jié)果顯示，觀察組的ANA檢測(cè)陽(yáng)性率77.27%、抗CCP 抗體檢測(cè)陽(yáng)性率為86.36%明顯高于對(duì)照組，與李建軍［7］的研究結(jié)果一致，由研究結(jié)果可知ANA、抗CCP 抗體在RA 合并OA 患者中存在較高的陽(yáng)性率，對(duì)疾病的診斷具有重要意義。并且ANA、抗CCP 抗體陽(yáng)性率與RA合并OA 患者預(yù)后不良呈正相關(guān)，考慮可能原因?yàn)椋浩湟皇窃贠A 發(fā)病的過(guò)程中，隨著T 細(xì)胞的參與以及B 細(xì)胞的活化，患者ANA 的含量上升，導(dǎo)致機(jī)體自身的組織和器官損傷，使得患者預(yù)后結(jié)果不良；其二是抗CCP 抗體能夠用于RA 患者病情進(jìn)展的檢測(cè)，并且抗CCP 抗體陽(yáng)性者的骨破壞程度明顯嚴(yán)重于抗CCP 抗體陰性患者，因此患者預(yù)后不良的幾率較高。本研究中，病程、年齡、ADA、ANA、抗CCP 抗體為RA 合并OA 患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素，考慮可能原因如下：①隨著患者病程以及年齡的增長(zhǎng)，關(guān)節(jié)的損耗增加以及身體機(jī)能下降，患者出現(xiàn)預(yù)后不良的幾率隨之增加；②ADA 水平異常升高能夠?qū)е聶C(jī)體產(chǎn)生異常的炎癥反應(yīng)強(qiáng)度，破壞機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，使得免疫系統(tǒng)攻擊自身，損壞身體機(jī)能；③抗CCP 抗體為RA 患者B 淋巴細(xì)胞分泌而成的，ANA、抗CCP 抗體陽(yáng)性率提高，說(shuō)明患者的免疫系統(tǒng)活動(dòng)異常，會(huì)加重自身免疫性疾病RA、OA 的嚴(yán)重程度。

研究結(jié)果提示三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可能可以彌補(bǔ)單項(xiàng)指標(biāo)監(jiān)測(cè)的不足，能夠?yàn)橛嘘P(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢測(cè)RA 合并OA 患者的預(yù)后結(jié)果提供簡(jiǎn)單易行的方案。

綜上所述，血清ADA、ANA、CCP 與RA 合并OA 患者預(yù)后不良相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)能夠在臨床上作為預(yù)測(cè)RA 合并OA 患者預(yù)后不良的新方法，為臨床治療提供理論依據(jù)。