周計(jì) 周宗正 潘剛

肺癌已成為全球發(fā)病率、死亡率最高的癌癥［1］。貝伐珠單抗作為一種單克隆抗體，目前是治療諸多腫瘤的靶向藥物，如卵巢癌、肺癌及肝癌等。貝伐珠單抗最突出的特點(diǎn)是能與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合并阻斷其生物活性，從而抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管生成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但其也會(huì)產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生一定影響［2］。目前已有充分證據(jù)證實(shí)腫瘤標(biāo)志物是肺癌診斷中的重要依據(jù)。鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）是腫瘤相關(guān)抗原TA-4 的亞型，是一種糖蛋白，其存在于肺、頭頸、子宮等鱗狀上皮細(xì)胞癌的細(xì)胞漿中［3］。角蛋白19 可溶片段（Cytokerantin-19-fragment，Cyfra21-1）是非小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)志物，在肺泡上皮細(xì)胞凋亡時(shí)，其細(xì)胞中含有的角蛋白的碎片降解后能變成可溶性物質(zhì)而進(jìn)入血液，使血中含量增高［4］。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，若其水平上升可能與小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤具有一定聯(lián)系［5］。本文旨在分析SCC、CYFRA21-1 及NSE 在貝伐珠單聯(lián)合FP 治療肺癌中的臨床意義，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2018 年1 月至2021 年4 月濉溪縣醫(yī)院收治肺癌患者83 例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2015 年肺癌診療指南：共識(shí)和爭(zhēng)議》中肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；在檢查前均未進(jìn)行放療或化療；均符合ECOG評(píng)分≤2 分者；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能異常者；合并存在心、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；免疫功能異常者；認(rèn)知功能異常者，無(wú)法正常交流。其中男52 例，女31 例，平均年齡（66.84±9.57）歲，平均病程（6.83±1.52）個(gè)月，病理類型：腺癌60例，非小細(xì)胞肺癌23 例。各組一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 收集資料

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、ECOG 評(píng)分、病理特征等，病理特征包括：臨床分期（Ⅲ期、Ⅳ期）、組織分化（低分化、中高分化）。

1.2.2 治療方案

所有研究對(duì)象均接受貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療方案。給予患者靜脈滴注貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字-S20190040）7.5 mg/kg，1 次/d；靜脈注射培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字-H20060672）500 mg/m2，1 次/d；另靜脈滴注卡鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字-H20020180），劑量為每個(gè)療程第1 d 按曲線下面積=5 的劑量水平給藥，21 d 為一個(gè)療程，均治療4 個(gè)療程。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［7］分為緩解組、非緩解組。

1.2.3 SCC、CYFRA21-1 及NSE 檢測(cè)

治療后采取研究對(duì)象5 mL 空腹靜脈血，及時(shí)送檢，應(yīng)用離心機(jī)離心（3 000 r/min，15 min，離心半徑：10 cm），采取上清液，放置冰箱冷藏待檢。應(yīng)用化學(xué)發(fā)光儀檢驗(yàn)SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平，試劑盒由深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒和儀器說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。參考值：SCC≤1.5 μg/mL，CYFRA21-1：0～3.3 ng/mL，NSE：0～25.0 ng/mL［7］。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺癌患者療效評(píng)估

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，CR：所有病灶消失，未出現(xiàn)新病灶，腫瘤標(biāo)志物下降至正常，并維持至少4 周；PR：腫瘤最長(zhǎng)直徑總和減少≥30%并維持至少4 周；SD：靶病灶減少的程度未達(dá)到PR，增加程度也未達(dá)到PD 水平，在兩者之間，研究時(shí)將直徑的最小值作為參考；PD：腫瘤最大直徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。CR+PR 為緩解組，SD+PD 為非緩解組。無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfreesurvival，PFS）定義為從貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或患者死亡時(shí)間［8］。

1.3.2 非緩解組與緩解組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平對(duì)比

主要包括研究對(duì)象年齡、性別、吸煙史、ECOG評(píng)分、臨床分期、組織分化、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平。

1.3.3 不同預(yù)后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平對(duì)比

隨訪1 年，隨訪截止時(shí)間2022 年4 月，了解患者預(yù)后情況，根據(jù)其進(jìn)行分組：預(yù)后良好（無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡），預(yù)后不良（死亡、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料通過(guò)n（%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)；并采用多元Logistic 回歸分析SCC、CYFRA21-1 及NSE 與肺癌患者療效；采用COX 回歸分析影響肺癌患者預(yù)后死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素；以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

肺癌患者經(jīng)貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療，發(fā)現(xiàn)CR 18 例（21.69%），PR 33 例（39.75%），SD 21 例（25.30%），PD 11 例（13.25%）；緩解組例數(shù)為51 例，非緩解組例數(shù)32 例。

2.2 兩組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平

兩組年齡、性別、吸煙史、臨床分期、組織分化比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組ECOG 評(píng)分、SCC、CYFRA21-1 及NSE 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data，SCC，CYFRA21-1 and NSE levels between the two groups［n（%），（±s）］

表1 兩組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data，SCC，CYFRA21-1 and NSE levels between the two groups［n（%），（±s）］

因素年齡性別χ2/t 值0.851 0.911 P 值0.397 0.339吸煙史男女有無(wú)0.0250.874 ECOG 評(píng)分（分）6.1230.013臨床分期0.0240.875組織分化0～1 2Ⅲ期Ⅳ期低分化中高分化0.0140.904 SCC（ng/mL）CYFRA21-1（ng/mL）NSE（ng/mL）緩解組（n=51）57.27±8.55 34（66.67）17（33.33）23（45.10）28（54.90）47（92.16）4（7.84）20（39.21）31（60.79）28（54.90）23（45.10）6.08±1.38 3.92±0.92 14.08±5.94非緩解組（n=32）58.92±8.67 18（56.25）14（43.75）15（46.87）17（53.12）23（71.87）9（28.12）12（37.50）20（62.50）18（56.25）14（43.75）9.26±2.67 28.37±6.41 33.72±9.43 7.136 26.897 11.657＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 影響肺癌患者療效相關(guān)因素分析

經(jīng)Logistic 回歸模型分析得知：ECOG 評(píng)分、SCC、CYFRA21-1 及NSE 與肺癌療效有關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 影響肺癌患者療效多因素Table 2 Multiple factors affecting the curative effect of lung cancer patients

2.4 不同預(yù)后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平

經(jīng)隨訪，預(yù)后良好58 例，預(yù)后不良25 例。預(yù)后不良組SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平明顯高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較（±s）Table 3 Comparison of SCC，CYFRA21-1 and NSE levels with different prognosis（±s）

表3 不同預(yù)后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較（±s）Table 3 Comparison of SCC，CYFRA21-1 and NSE levels with different prognosis（±s）

組別預(yù)后良好組預(yù)后不良組t 值P 值n 58 25 SCC（ng/mL）6.11±1.86 9.25±3.47 5.356＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）5.93±2.51 28.05±6.48 22.506＜0.001 NSE（ng/mL）15.26±5.19 33.46±10.73 10.442＜0.001

2.5 影響肺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素分析

ECOG 評(píng)分、臨床分期、SCC、CYFRA21-1 及NSE 是影響肺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 影響肺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素分析Table 4 Analysis of risk factors for poor prognosis in patients with lung cancer

3 討論

貝伐珠單抗作為抗腫瘤血管生成的重要藥物之一，目前被臨床廣泛應(yīng)用于肺癌治療中［9］。然而抗血管生成藥物阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子參與腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程，腫瘤環(huán)境則會(huì)發(fā)生變化，激活成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，再次引起血管生成，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。腫瘤標(biāo)志物是在腫瘤細(xì)胞生物合成、釋放對(duì)癌類反應(yīng)所產(chǎn)生的物質(zhì)，其存在或發(fā)生變量對(duì)腫瘤分類診斷、療效、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要指導(dǎo)意義，如SCC、CYFRA21-1 及NSE 等腫瘤標(biāo)志物對(duì)多種惡性腫瘤的診斷具有一定作用［10］。

SCC 是鱗癌的腫瘤標(biāo)志物，是一種糖蛋白，其有利于判斷腫瘤性質(zhì)，同時(shí)SCC 水平隨病情加重而升高，可作為宮頸癌、肺癌的輔助診斷指標(biāo)。SCC 水平與腫瘤負(fù)荷、腫瘤細(xì)胞的活躍程度相關(guān)［11］。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)SCC 有助于評(píng)估治療效果，尤其是監(jiān)測(cè)手術(shù)療效［12］。SCC 水平在血液中的生物半衰期僅數(shù)分鐘，一旦根治性腫瘤切除后，術(shù)前異常的SCC 可在72 小時(shí)內(nèi)迅速降至正常；而在姑息性切除后，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原水平可暫時(shí)下降，但多數(shù)仍高于正常。本次研究顯示，肺癌非緩解組SCC 水平高于緩解組，且經(jīng)Logistic 回歸模型分析得知，其與肺癌療效具有相關(guān)性，間接證實(shí)SCC 對(duì)于肺癌療效具有重要意義，在一定程度上可反映肺癌對(duì)化療的效果，其水平下降意味著化療有效。另外，SCC 水平可以于短期內(nèi)出現(xiàn)明顯變化，提示惡性腫瘤進(jìn)展；若經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，短期內(nèi)SCC 可出現(xiàn)再次升高現(xiàn)象。本次研究，說(shuō)明SCC 也可作為肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

CYFRA21-1 本身是非小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)志物，其對(duì)非小細(xì)胞肺癌的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷均有重要意義。CYFRA21-1 水平與腫瘤生長(zhǎng)有一定聯(lián)系，其在肺癌患者的血清中會(huì)出現(xiàn)增高的現(xiàn)象，尤其是鱗癌。國(guó)外曾有學(xué)者報(bào)道在化療過(guò)程中CYFRA21-1 水平變化與化療療效具有密切聯(lián)系，若CYFRA21-1 水平下降，則說(shuō)明化療有效，若出現(xiàn)上升則說(shuō)明需重新選擇化療方案［13］。本次研究顯示非緩解期CYFRA21-1 水平高于緩解期，說(shuō)明CYFRA21-1 對(duì)肺癌療效檢測(cè)具有重要意義。CYFRA21-1 作為一種腫瘤標(biāo)志物，其含量偏高對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)具有促進(jìn)作用，當(dāng)子宮、肺等組織發(fā)生惡變時(shí)，血液中CYFRA21-1 水平可見(jiàn)升高。本次研究顯示預(yù)后不良組CYFRA21-1 水平高于預(yù)后良好組，且其是影響肺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與以往研究一致［14］，說(shuō)明CYFRA21-1 可用于肺癌預(yù)后評(píng)估。

NSE 存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，其作用是參與糖類酵解，小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤性疾病可導(dǎo)致NSE 水平上升。NSE 可作為兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤和肺癌診斷的輔助檢查，同時(shí)其也可以分析相關(guān)惡性腫瘤疾病治療的進(jìn)展情況。國(guó)外有研究報(bào)道NSE 是局限性肺癌的預(yù)后預(yù)測(cè)因子，其水平變化與生存期下降率具有一定聯(lián)系，但其在肺癌患者預(yù)后中是次重要因素［15］。本次研究經(jīng)Logistic 回歸模型分析得知，NSE 與肺癌療效有關(guān)，且預(yù)后不良組NSE 水平高于預(yù)后良好組，NSE 是影響肺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明NSE 在肺癌療效和預(yù)后評(píng)估中均具有重要作用。

綜上，SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平低，則說(shuō)明貝伐珠單抗聯(lián)合FP 治療肺癌療效及預(yù)后良好，三因子對(duì)肺癌療效和預(yù)后評(píng)估均具有重要意義。