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        血清趨化因子CXCL12、CXCL17 與2 型糖尿病患者微血管病變的關系

        2022-02-04 08:50:12左源淵辛麗娟
        分子診斷與治療雜志 2022年12期
        關鍵詞:微血管血管血清

        左源淵 辛麗娟

        隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化,2 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)發(fā)生率比以往有明顯升高,威脅社會大眾的健康[1-2]。微血管病變是T2DM 常見的一種并發(fā)癥,以基底膜增厚為特征,其不易及時察覺,導致延誤疾病診治,可升高T2DM 患者的病死率[3-4]。因此,尋找可有效判斷T2DM 是否并發(fā)微血管病變的指標,并及時干預,對改善T2DM 患者生存狀況尤其重要。CXC 趨化因子配體12(CXC chemokine ligand 12,CXCL12)又名基質(zhì)細胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1,SDF-1)在糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)中呈高水平,CXCL12 可能參與DN 發(fā)生發(fā)展[5];CXC 趨化因子配體17(CXC chemokine ligand 17,CXCL17)在不穩(wěn)定型心絞痛中水平較高,且CXCL17 具有輔助診斷不穩(wěn)定型心絞 痛 的 潛 在 價 值[6]。但CXCL12、CXCL17 與T2DM 患者并發(fā)微血管病變的關系尚不明確,因此,本文通過測定CXCL12、CXCL17 在T2DM 中的水平,旨在探究二者與微血管病變的關系,并分析CXCL12、CXCL17 對T2DM 并發(fā)微血管病變的診斷價值。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料

        選取2019 年12 月至2022 年3 月本院收治的90 例T2DM 并發(fā)微血管病變患者為微血管病變組,男45 例,女45 例;糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)患者61 例,DN 患者29 例。并選取同期92 例單純T2DM 患者為單純T2DM 組,男49 例,女43 例。此外,并納入同期90 名健康體檢者為對照組,男47 例,女43 例;不伴有T2DM、肝、腎、肺、心臟疾病,不伴有風濕免疫系統(tǒng)疾病。另外,收集三組受試者體重指數(shù)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)BG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、甘油三酯(triacylglyceride,TG)、收縮壓(systolicbloodpressure,SBP)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)等資料。納入標準:①單純T2DM 患者符合《2 型糖尿病基層診療指南(實踐版·2019)》[7]中T2DM 診斷標準,不符合《中國糖尿病診療指南解讀——糖尿病腎病》[8]中DN 的診斷標準、《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014 年)》[9]中DR 的診斷標準;②微血管病變患者符合T2DM 及DN 或DR 的診斷標準;③受試者對本研究知情同意,檢查資料齊全。排除標準:①近3 個月內(nèi)有感染、手術者;②有大血管病變、原發(fā)性腎臟病者;③患有1 型糖尿病者;④合并血液系統(tǒng)疾病、心力衰竭、免疫系統(tǒng)疾病、肝功能嚴重不全者;⑤妊娠/哺乳期女性;⑥合并腫瘤或有過敏性疾病史者。研究獲得本院倫理委員會批準。

        1.2 方法

        1.2.1 樣本收集

        收集T2DM 并發(fā)微血管病變患者、單純T2DM患者確診當天,健康體檢者體檢當日4~6 mL 外周血,靜置約30 min,5 100 r/min 離心5 min(離心半徑:10 cm)分離血清,存于-70℃冰箱。

        1.2.2 酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)測定血清CXCL12、CXCL17水平

        按人CXCL12 ELISA 試劑盒(70-EK1119-96,杭州聯(lián)科生物技術股份有限公司)、人CXCL17 ELISA試劑盒(huayueyang3692,北京華越洋生物科技有限公司)說明書配制CXCL12、CXCL17 的標準品溶液,解凍血清樣本,按照試劑盒和儀器說明書進行操作,使用酶標儀(德國BMG 公司,CLARIOstar Plus)測定CXCL12、CXCL17 標準品溶液及血清樣本在450nm 處的吸光度,繪制CXCL12、CXCL17 的標準品回歸曲線。根據(jù)CXCL12、CXCL17 的標準品回歸曲線,計算血清CXCL12、CXCL17 水平。

        1.3 統(tǒng)計學方法

        2 結(jié)果

        2.1 三組一般資料比較

        與對照組相比,單純T2DM 組、微血管病變組患者DBP、TC、TG、LDL-C、FBG、Scr、BUN 水平升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與單純T2DM 組相比,微血管病變組患者DBP、TC、TG、LDL-C、FBG、Scr、BUN 水平升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);三組體重指數(shù)、SBP、男/女比、年齡、LDL-C水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

        表1 三組一般資料比較(±s)Table 1 Comparison of three groups of general data(±s)

        表1 三組一般資料比較(±s)Table 1 Comparison of three groups of general data(±s)

        注:與對照組比較,aP<0.05;與單純T2DM 組比較,bP<0.05。

        臨床指標年齡(歲)男/女(例)體重指數(shù)(kg/m2)DBP(mmHg)SBP(mmHg)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)FBG(mmol/L)Scr(μmol/L)BUN(μmol/L)對照組(n=90)54.82±9.62 47/43 22.24±2.29 74.63±5.35 118.27±23.65 4.08±1.02 1.18±0.39 1.63±0.41 2.27±0.57 5.40±1.35 65.36±5.94 4.87±1.62單純T2DM 組(n=92)56.64±9.96 49/43 21.90±2.22 83.69±6.02a 122.48±24.50a 4.92±1.23a 1.12±0.37 2.25±0.56a 2.62±0.66a 9.98±2.50a 77.39±7.04a 6.53±2.18a微血管病變組(n=90)55.75±9.83 45/45 21.87±2.19 93.57±6.73ab 125.94±25.19ab 5.85±1.46ab 1.06±0.35 2.75±0.69ab 2.93±0.73ab 11.87±2.97ab 89.55±8.14ab 8.86±2.95ab F/χ2值0.784 0.202 0.764 219.975 2.220 45.189 2.362 88.758 22.760 176.896 261.429 67.526 P 值0.458 0.904 0.467<0.001 0.111<0.001 0.096<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

        2.2 三組血清CXCL12、CXCL17 水平比較

        與對照組比較,單純T2DM 組、微血管病變組患者血清CXCL12、CXCL17 水平均升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與單純T2DM 組相比,微血管病變組患者血清CXCL12、CXCL17 水平均升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

        表2 三組血清CXCL12、CXCL17 水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum CXCL12 and CXCL17 levels in three groups(±s)

        表2 三組血清CXCL12、CXCL17 水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum CXCL12 and CXCL17 levels in three groups(±s)

        注:與對照組比較,aP<0.05;與單純T2DM 組比較,bP<0.05

        組別對照組單純T2DM 組微血管病變組F 值P 值n 90 92 90 CXCL12(ng/mL)3.68±1.23 7.74±2.58a 13.16±4.39ab 223.052<0.001 CXCL17(pg/mL)121.06±40.35 229.27±76.42a 440.98±147.07ab 246.560<0.001

        2.3 多因素Logistic 回歸分析T2DM 并發(fā)微血管病變的影響因素

        以年齡、男/女比、體重指數(shù)、DBP、SBP、TC、HDL-C、TG、LDL-C、FBG、Scr、BUN、CXCL12、CXCL17 為自變量,以T2DM 是否并發(fā)微血管病變?yōu)橐蜃兞浚òl(fā)生=1,不發(fā)生=0),行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,TC、FBG、Scr、CXCL17、CXCL12 是T2DM 并發(fā)微血管病變的危險因素(P<0.05)。見表3。

        表3 影響T2DM 并發(fā)微血管病變的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multifactor Logistic Regression Analysis of T2DM Complicated with Microangiopathy

        2.4 血清CXCL12、CXCL17 對T2DM 并發(fā)微血管病變的預測價值

        ROC 曲線顯示CXCL12、CXCL17 二者聯(lián)合預測T2DM 并發(fā)微血管病變的AUC 為0.949(95%CI:0.921~0.977),靈 敏 度、特 異 度 分 別 為0.933、0.852,約登指數(shù)為0.785。見圖1。

        圖1 ROC 曲線圖Figure 1 ROC curve

        3 討論

        T2DM 起病隱匿,早期癥狀并不明顯,多數(shù)T2DM 患者就診時多已出現(xiàn)微血管病變[10]。DN、DR 是T2DM 并發(fā)微血管病變的主要形式,與高血糖、炎癥反應、血管生成、氧化應激等有關[11]。另外,腎穿是診斷DN 的金標準,但其可造成機械性損傷,影響受試者預后,而DR 多利用眼底血管熒光造影診斷,但造影劑有副作用[12]。因此,尋找經(jīng)濟、副作用少、創(chuàng)傷小且可有效診斷T2DM 并發(fā)微血管病變的方法,對降低患者致殘率、病死率甚是關鍵。

        CXCL12 是CXC 家族的一員,其可與CXC 趨化因子受體4(CXC chemokine receptor 4,CXCR4)相結(jié)合,進而影響血管生成,參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胚胎發(fā)育,介導免疫反應,調(diào)節(jié)炎癥反應,與急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)、DN 等病理發(fā)展相關[13-14]。研究發(fā)現(xiàn),CXCL12 在ACI 中呈高水平,與ACI 嚴重程度呈正相關,CXCL12 有望成為評估ACI 患者預后的標志物[15];另外,CXCL12在心力衰竭中水平較高,且CXCL12 有望成為評估心力衰竭患者預后的潛在指標[16]。本研究中微血管病變組血清CXCL12 水平較高,提示CXCL12可能與T2DM 發(fā)生及其并發(fā)微血管病變過程有關,推測,高水平CXCL12 通過與CXCR4 結(jié)合,進而影響內(nèi)皮功能,造成血管損傷,影響血管新生,從而影響T2DM 并發(fā)微血管病變過程[15-16]。此外,本文經(jīng)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn),CXCL12 可能對T2DM 并發(fā)微血管病變有一定預測價值,且CXCL12 有望成為預測T2DM 并發(fā)微血管病變的有效指標。

        CXCL17 同樣是CXC 家族的成員之一,其可被血管內(nèi)皮細胞、樹突狀細胞分泌到細胞外,其不僅可維持黏膜無菌性,還可激活免疫反應,促進血管生成,調(diào)節(jié)炎癥反應,與哮喘、腎臟疾病有關[17-18]。研究發(fā)現(xiàn),CXCL17 在慢性腎臟病中呈高水平,其可能通過促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進而引發(fā)腎纖維化,促使細胞外基質(zhì)積累,CXCL17 可作為診斷晚期慢性腎臟病的標志物[19];另外,CXCL17 在急性腦出血中水平升高,檢測血清CXCL17 水平有助于評估腦出血患者病情[20]。本研究結(jié)果提示CXCL17可能影響T2DM 并發(fā)微血管病變進程,分析可能原因,高水平CXCL17 通過影響血管生成,影響炎癥反應,進而在T2DM 并發(fā)微血管病變過程中發(fā)揮促進作用。另外,本研究表明,測定血清CXCL17 水平有助于臨床判定T2DM 患者是否并發(fā)微血管病變。進一步研究發(fā)現(xiàn),CXCL12、CXCL17 聯(lián)合可更好地預測T2DM 并發(fā)微血管病變,這為臨床判斷T2DM 并發(fā)微血管病變提供較為簡單、有效的方法。此外,本研究表明,血清CXCL17、CXCL12、TC、FBG、Scr 水平升高均可能會增加T2DM 患者并發(fā)微血管病變的風險,及時監(jiān)控CXCL12、CXCL17 等指標水平可能有利于臨床防治T2DM 患者并發(fā)微血管病變。

        綜上,T2DM并發(fā)微血管病變患者血清CXCL12、CXCL17 水平較高,且血清CXCL12、CXCL17 聯(lián)合可較好地判斷T2DM 患者是否并發(fā)微血管病變,為臨床診治T2DM 并發(fā)微血管病變提供新的參考方案。但由于樣本較少,本研究未深入探討CXCL12、CXCL17 與不同微血管病變DR、DN 的關系,后期將擴大樣本就此展開研究。

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