廖麗紅，劉甲興，傅懋林

心房顫動(dòng)是常見的心律失常之一，是機(jī)體發(fā)生血栓栓塞事件的危險(xiǎn)因素，具有較高的致殘率及致死率，既往有缺血性腦卒中病史的病人出現(xiàn)再次栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前國(guó)內(nèi)外指南均指出，針對(duì)體循環(huán)栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)病人腦卒中二級(jí)預(yù)防推薦抗凝治療。陣發(fā)性心房顫動(dòng)常隨機(jī)發(fā)作，無特異性檢查方法及誘發(fā)試驗(yàn)，導(dǎo)致檢出率不高，因此，能及時(shí)得到治療的病人較少，危害較持續(xù)性心房顫動(dòng)大，故臨床尋找一個(gè)簡(jiǎn)單、方便、易行的方法測(cè)定陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)生具有重要的臨床意義。本研究通過P波最大時(shí)限(the maximum P-wave duration，Pmax)和P波離散度(P-wave dispersion，Pd)聯(lián)合長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)態(tài)心電圖對(duì)隱源性腦卒中病人進(jìn)行測(cè)定，從中發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人，探討Pmax和Pd等體表電生理指標(biāo)對(duì)隱源性腦卒中病人發(fā)生陣發(fā)性心房顫動(dòng)的臨床意義，進(jìn)而指導(dǎo)病人的抗凝治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集我院2015年11月—2020年9月經(jīng)全面篩查后診斷為隱源性腦卒中的病人378例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)MRI-擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)檢查證實(shí)存在急性腦梗死；經(jīng)CT血管造影(CTA)、MR血管造影(MRA)或數(shù)字減影血管造影(DSA)排除缺血區(qū)域?qū)?yīng)供血?jiǎng)用}的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、血管炎、夾層、畸形等病因；經(jīng)24 h動(dòng)態(tài)心電圖等常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)持續(xù)性或陣發(fā)性心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)等；經(jīng)心臟彩超檢查排除高風(fēng)險(xiǎn)的心臟栓子來源性疾病，如心房黏液瘤、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎等；經(jīng)顱多普勒鹽水發(fā)泡試驗(yàn)排除卵圓孔未閉病人；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血，包括腦實(shí)質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；存在抗栓、抗凝治療禁忌證，如活動(dòng)性出血、消化道出血及易出血體質(zhì)等；惡性腫瘤導(dǎo)致的高凝狀態(tài)；服藥導(dǎo)致的高凝狀態(tài)；全身因素導(dǎo)致的貧血、低血容量等引起的低灌注腦梗死。

1.2 檢查方法

1.2.1 Pmax和Pd測(cè)定 病人取平臥位，休息5～10 min，在安靜環(huán)境下同步記錄12導(dǎo)聯(lián)心電圖，以50 mm/s紙速，選取竇性心律、基線平穩(wěn)、P波圖形清晰的心動(dòng)周期。采用手工直接測(cè)量，P波測(cè)量起點(diǎn)為P波的起點(diǎn)與等電位線的交點(diǎn)處，測(cè)量終點(diǎn)為等電位線與P波測(cè)量終點(diǎn)的交點(diǎn)。每個(gè)導(dǎo)聯(lián)測(cè)量3個(gè)P波，取平均值。測(cè)量12導(dǎo)聯(lián)P波時(shí)限，測(cè)量后找到Pmax與P波最小值(Pmin)，二者之間的差值即為Pd。以Pd≥40 ms和/或Pmax≥110 ms作為陽性標(biāo)準(zhǔn)。所有病人均由心電圖室同1位專業(yè)醫(yī)師手工測(cè)量完成。

1.2.2 長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)態(tài)心電圖 采用美國(guó)GE系列動(dòng)態(tài)心圖回顧分析系統(tǒng)3通道同步48 h連續(xù)記錄，自動(dòng)分析聯(lián)合人工判讀，囑病人詳細(xì)記錄活動(dòng)日記、睡眠情況及對(duì)應(yīng)的相關(guān)癥狀。對(duì)短陣房性心動(dòng)過速晝夜規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以小時(shí)為單位，將1天分為6個(gè)時(shí)段，00：00～03：59為1個(gè)時(shí)段，04：00～07：59為1個(gè)時(shí)段，依此類推。記錄分析48 h，選擇不同時(shí)段進(jìn)行2次長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)態(tài)心電圖測(cè)定以增加檢出率，陽性標(biāo)準(zhǔn)為檢出心房顫動(dòng)發(fā)作。由專人負(fù)責(zé)檢查及分析數(shù)據(jù)。

1.2.3 數(shù)據(jù)記錄 將病人分為兩組，其中研究組為Pd≥40 ms和/或Pmax≥110 ms的病人，另選取同期入組的Pd<40 ms且Pmax<110 ms的病人為對(duì)照組。記錄病人一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、心率、腦卒中、心力衰竭、高血壓、糖尿病、周圍血管疾病等危險(xiǎn)因素；經(jīng)48 h長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)生率。

1.3 治療方法 選取研究組中Pd≥40 ms合并Pmax≥110 ms的病人，充分知情同意后，根據(jù)病人是否同意進(jìn)行抗凝治療分為抗凝組及抗栓組，抗凝組采用華法林片(規(guī)格：每片2.5 mg，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2～3)或利伐沙班片(商品名：拜瑞妥，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，每日10 mg)抗凝治療?？顾ńM給予阿司匹林腸溶片(商品名：拜阿司匹林，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，每日100 mg)抗栓治療。

1.4 隨訪 由專人負(fù)責(zé)病人隨訪、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值指標(biāo)監(jiān)測(cè)、調(diào)整用藥劑量，隨訪時(shí)間2年。發(fā)生腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作相關(guān)癥狀的病人及時(shí)行頭顱CT或MRI-DWI檢查明確是否發(fā)生缺血性腦卒中。同時(shí)記錄抗凝組及抗栓組病人癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血、死亡并發(fā)癥發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較(見表1)

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組陣發(fā)性心房顫動(dòng)檢出率比較 研究組共檢出陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人76例，檢出率為45.2%，對(duì)照組共檢出陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人38例，檢出率為18.1%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見表2。

表2 兩組陣發(fā)性心房顫動(dòng)檢出率比較 單位：例(%)

2.3 抗凝組和抗栓組2年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)率比較 研究組中Pd≥40 ms合并Pmax≥110 ms病人共79例，其中陣發(fā)性心房顫動(dòng)檢出率為62.03%(49/79)?？鼓M新發(fā)缺血性腦卒中病人1例，為短暫性腦缺血發(fā)作，頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)新病灶?？顾ńM新發(fā)缺血性腦卒中病人9例，其中短暫性腦缺血發(fā)作2例，腦梗死7例?？鼓M腦卒中復(fù)發(fā)率低于抗栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 抗凝組和抗栓組2年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)率比較 單位：例(%)

2.4 抗凝組和抗栓組安全性比較 隨訪期間，抗凝組出現(xiàn)上消化道出血1例，抗栓組出現(xiàn)上消化道出血2例，兩組均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血及死亡病例。兩組并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 抗凝組和抗栓組安全性比較 單位：例

3 討 論

心房顫動(dòng)是臨床常見的心律失常之一，常繼發(fā)于冠心病、風(fēng)濕性心瓣膜病等器質(zhì)性疾病，部分病人無心臟疾病。按照Moe′s假說，心房顫動(dòng)的發(fā)生是由折返的多個(gè)子波維持，受到組織數(shù)量、不應(yīng)期及傳導(dǎo)速度等因素影響[1]。心房顫動(dòng)嚴(yán)重并發(fā)癥為血栓栓塞事件，一旦發(fā)生均有較高的致殘率及死亡率，其中腦卒中占心房顫動(dòng)血栓栓塞的80%，常并發(fā)心肌損害[2]。根據(jù)心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間分為陣發(fā)性心房顫動(dòng)和持續(xù)性心房顫動(dòng)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)是指心房顫動(dòng)時(shí)間<48 h，可自行終止；持續(xù)性心房顫動(dòng)是指心房顫動(dòng)時(shí)間>7 d，需要轉(zhuǎn)復(fù)治療才能終止。陣發(fā)性心房顫動(dòng)頻繁發(fā)作可能發(fā)展為持續(xù)性心房顫動(dòng)。雖然心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間不同，但可能導(dǎo)致體循環(huán)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，陣發(fā)性心房顫動(dòng)與持續(xù)性心房顫動(dòng)發(fā)生血栓栓塞事件概率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[3]。

近年來，心房顫動(dòng)發(fā)病率逐年升高，隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生率增高，呈進(jìn)行性遞增趨勢(shì)[4]，成為危害人類健康的重要疾病，給個(gè)人、家庭，甚至社會(huì)帶來了沉重的生活、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。心房顫動(dòng)病人早期行抗凝治療是預(yù)防血栓栓塞的關(guān)鍵措施，2010年歐洲指南[5]及2014年美國(guó)指南[6]均提出對(duì)非瓣膜病心房顫動(dòng)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估推薦采用CHA2DS2-VASc評(píng)分，根據(jù)評(píng)分結(jié)果，1個(gè)非主要危險(xiǎn)因素(CHA2DS2-VASc積分為1分)病人抗凝治療或抗血小板治療均可，推薦抗凝治療；1個(gè)主要危險(xiǎn)因素或≥2個(gè)臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素(CHA2DS2-VASc積分≥2分)病人推薦抗凝治療。

隱源性腦卒中是指經(jīng)過全面檢查和評(píng)估后仍無法明確病因的癥狀性腦梗死，占缺血性腦卒中的10%～40%[7]。隨著長(zhǎng)時(shí)程和有創(chuàng)性心電監(jiān)測(cè)的應(yīng)用，相關(guān)研究顯示，部分隱源性腦卒中歸因于心源性腦栓塞[8-9]。陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人由于發(fā)作的不確定，缺乏特異性檢查方法及有效的誘發(fā)試驗(yàn)，導(dǎo)致檢出率不高，24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢出率為2.3%～9.4%[10]，從而導(dǎo)致在臨床實(shí)踐中，40.0%的陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人得到抗凝治療[11]。

有研究顯示，Pmax和Pd等體表電生理監(jiān)測(cè)可預(yù)測(cè)陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)生[12]。心房結(jié)構(gòu)和電活動(dòng)出現(xiàn)異常，心房不應(yīng)期縮短及離散，傳導(dǎo)速度下降，竇性沖動(dòng)在心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)，心房不同部位可能存在傳導(dǎo)差異，同步12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖表現(xiàn)為心房除極由始至終的最大時(shí)限，即Pmax[13]。Pd是指體表心電圖各導(dǎo)聯(lián)P波時(shí)限的變異程度，即12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖的同一心動(dòng)周期中不同導(dǎo)聯(lián)Pmax與Pmin的差值，反映了心房?jī)?nèi)部和心房之間不同部位非均質(zhì)的電傳導(dǎo)及活動(dòng)[14]，Pd增高是心房顫動(dòng)重要的電生理學(xué)基礎(chǔ)。有研究顯示，Pd延長(zhǎng)提示心房不同部位除極的離散度增加，可作為預(yù)測(cè)房性心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。有研究表明，Pd≥40 ms預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)的敏感性為83%，特異性為86%，陽性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為88%，而Pmax≥120 ms預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)的敏感性為81%，特異性為80%，陽性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為85%，Pd和Pmax結(jié)合預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)的敏感性為80%，特異性為92%，陽性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為91%[16]。由于醫(yī)療條件等各方面的限制，要使Pd較好地在臨床應(yīng)用，人工測(cè)量為一種好方法，重點(diǎn)是測(cè)量方法的統(tǒng)一、人員的固定、標(biāo)準(zhǔn)的一致，不僅測(cè)定同一導(dǎo)聯(lián)的某一個(gè)P波，同時(shí)應(yīng)取3～5個(gè)P波均值，以減少人為因素影響，有較高的可重復(fù)性[17]。本研究采取上述方法，簡(jiǎn)單易行且可靠。由于多數(shù)非腔隙性腦梗死是由亞臨床心房顫動(dòng)或其他栓塞機(jī)制所致，有學(xué)者認(rèn)為抗凝治療可能較抗血小板治療有效[18]。一項(xiàng)比較達(dá)比加群(110 mg或150 mg，每日2次)與阿司匹林(每日100 mg)對(duì)非腔隙性腦梗死二級(jí)預(yù)防的雙盲多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明：兩組主要終點(diǎn)事件即首次復(fù)發(fā)性腦卒中發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，達(dá)比加群組預(yù)防致殘性腦卒中復(fù)發(fā)優(yōu)于阿司匹林組，兩組安全性相近[19-20]。

國(guó)內(nèi)外關(guān)于Pd和Pmax的相關(guān)研究是Pmax和Pd對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)預(yù)測(cè)價(jià)值的研究，可指導(dǎo)臨床治療的研究較少。本研究通過對(duì)隱源性腦卒中病人進(jìn)行Pmax和Pd測(cè)定，Pmax≥120 ms和/或Pd≥40 ms的病人進(jìn)行48 h長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，從中發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人，進(jìn)一步驗(yàn)證對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)的檢測(cè)意義。本研究針對(duì)Pmax≥120 ms合并Pd≥40 ms的病人給予抗凝治療進(jìn)行腦卒中的二級(jí)預(yù)防，結(jié)果表明此類病人經(jīng)規(guī)范抗凝治療后可有效地降低腦卒中復(fù)發(fā)率，且未增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)隱源性腦卒中病人進(jìn)行Pmax及Pd測(cè)定，有助于篩查并發(fā)現(xiàn)可能從抗凝治療中獲益的人群，及時(shí)給予藥物干涉，進(jìn)而減少缺血性腦卒中事件發(fā)生。