商 健，趙 哲，王新志

缺血性腦卒中是一種急性腦血管疾病，又稱中風(fēng)。隨著我國人口老齡化的快速發(fā)展，腦卒中已成為我國致死和致殘的首位病因，每年約190萬例病人因腦卒中死亡，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率和高復(fù)發(fā)率的特點[1]。腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占70%～80%[2]。因此，早期、合理、有效的干預(yù)對缺血性腦卒中的治療與預(yù)后有重要的臨床意義。

腦血疏口服液是由黃芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黃、川芎組成，具有益氣活血化瘀的功效，可提高腦部缺血區(qū)域血流供應(yīng)，保護線粒體功能，促進腦部代謝，具有較高的安全性[3]。關(guān)于腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療缺血性腦卒中有效性與安全性的研究較少。本研究系統(tǒng)評價腦血疏口服液治療缺血性腦卒中的有效性及安全性，旨在為相關(guān)臨床治療和用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時間自建庫至2021年7月31日。中文主題詞為“缺血性腦卒中”，自由詞為“急性缺血性腦中風(fēng)”“急性腦梗死”“急性缺血性中風(fēng)”等，干預(yù)措施為“腦血疏”或“腦血疏口服液”。英文主題詞為“cerebral infarction”，自由詞為“infarctions，cerebral”“cerebral infarctions”“infarction，cerebral”等，干預(yù)措施為“Naoxueshu”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為缺血性腦卒中；治療方法基本一致，對照組給予常規(guī)治療，包括抗感染、降血壓、降顱內(nèi)壓、營養(yǎng)活化腦細胞等，試驗組在對照組基礎(chǔ)上給予腦血疏口服液治療；隨機對照試驗；研究中至少包括1項結(jié)局指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷不明確的文獻；研究方法不合理的文獻或不能獲取全文；療程不明確或療程過短的文獻；干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。

1.4 文獻篩選與提取 由2名研究員獨立閱讀文獻，參照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，存在爭議時，與第3名研究員協(xié)商解決，決定是否納入。納入文獻完成后由2名研究員對相關(guān)信息進行提取。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 治療總有效率、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)含量、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)含量、大腦中動脈血流速度、大腦基底動脈血流速度、Barthel指數(shù)量表得分、日常生活活動能力(ADL)評分。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 對納入的文獻研究數(shù)據(jù)，采用RevMan 5.3軟件對相關(guān)信息進行統(tǒng)計學(xué)分析。定性資料以相對危險度(RR)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示。各研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2<50%，P≥0.1，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；各研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2≥50%，P<0.1，分析異質(zhì)性來源，排除對異質(zhì)性影響較大的研究后再進行分析，若無法分析異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。采用TSA0.9.510 Beta軟件進行試驗序貫分析(TSA)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果 共檢索到1 231篇文獻，其中，中文文獻1 230篇、英文文獻1篇。將檢索到的文獻題錄導(dǎo)入到Note Express 3.2.0中，經(jīng)查重及篩選后最終納入文獻17篇[4-20]。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征 共納入17篇文獻[4-20]，涉及1 351例病人，其中試驗組680例，對照組671例。15篇文獻[4-8，10-13，15-20]報道了治療總有效率，16篇文獻[5-20]報道了NIHSS評分，6篇文獻[5，9-10，16，19-20]報道了血清hs-CRP，5篇文獻[8，10-11，16-17]報道了血清BDNF含量，4篇文獻[8，11，16-17]報道了血清NSE含量，3篇文獻[8，11，17]報道了大腦中動脈血流速度，4篇文獻[8，11-12，17]報道了大腦基底動脈血流速度，3篇文獻[10，12，16]報道了Barthel指數(shù)，4篇文獻[13，15，17-18]報道了ADL評分。詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價 采用Cochrane風(fēng)險偏倚評價工具進行文獻質(zhì)量評價。納入的17篇文獻[4-20]均為中文文獻，其中11篇[5，8，10-11，13-14，16-20]明確說明了隨機分配方法(隨機數(shù)字表法)，其余6篇[4，6-7，9，12，15]未描述具體隨機分配方法；1篇文獻[15]采用了單盲；所有文獻均未闡述分配隱藏方法。所有文獻數(shù)據(jù)完整。納入文獻的質(zhì)量評價見表2，納入文獻偏倚風(fēng)險見圖2。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價

(續(xù)表)

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險比例圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療總有效率 15篇文獻[4-8，10-13，15-20]報道了治療總有效率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=38%，P=0.07，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗組治療總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22，95%CI(1.16，1.28)，P<0.000 01]。詳見圖3。納入文獻數(shù)量大于10篇，繪制漏斗圖觀察偏倚情況，左右兩側(cè)不完全對稱，但集中于中間部位，提示可能存在輕微的發(fā)表偏倚。詳見圖4。結(jié)合文獻，分析可能與試驗設(shè)計質(zhì)量、納入樣本量有限及陰性結(jié)果未發(fā)表有關(guān)。

圖3 兩組治療總有效率比較的森林圖

圖4 治療總有效率的漏斗圖

2.4.2 NIHSS評分 16篇文獻[5-20]報道了NIHSS評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=91%，P<0.000 01?；诒狙芯康臄?shù)據(jù)，分析可能與治療前病人疾病嚴(yán)重程度不一致有關(guān)，按治療前NIHSS評分≤10分、>10～20分、>20分進行亞組分析。結(jié)果顯示，兩組異質(zhì)性明顯，局部效應(yīng)模型和整體效應(yīng)模型不一致，一方面RevMan 5.3軟件無法在一次Meta分析中同時應(yīng)用兩種模型，另一方面最終合并效應(yīng)量無法估算，因此采用隨機效應(yīng)模型分析。3項研究[5，9，14]報道了治療前NIHSS評分≤10分，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=0%，P=0.93，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.95，95%CI(-1.31，-0.60)，P<0.000 01]；9項研究[8，10-13，15，17-19]報道了治療前NIHSS評分>10～20分，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=78%，P<0.000 1，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.35，95%CI(-2.90，-1.80)，P<0.000 01]；4項研究[6-7，16，20]報道了治療前NIHSS評分>20分，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=36%，P=0.20，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.57，95%CI(-5.35，-3.80)，P<0.000 01]。亞組分析結(jié)果顯示，試驗組NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.55，95%CI(-3.21，-1.89)，P<0.000 01]。詳見圖5。提示在嚴(yán)重程度不同的缺血性腦卒中病人中，均可滿足這一結(jié)論。

圖5 兩組NIHSS評分比較的森林圖

2.4.3 血清hs-CRP水平 6篇文獻[5，9-10，16，19-20]報道了血清hs-CRP水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=75%，P=0.001。敏感性分析結(jié)果顯示，劉玥等[5]研究異質(zhì)性較大。分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)該研究采用免疫比濁法檢測hs-CRP，其余研究采用酶聯(lián)免疫吸附法，且兩者所用的試劑盒及分析儀器均不同。故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗組血清hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.39，95%CI(-3.39，-1.38)，P<0.000 01]。詳見圖6。說明腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療降低缺血性腦卒中病人hs-CRP方面優(yōu)于常規(guī)治療。

圖6 兩組血清hs-CRP比較的森林圖

2.4.4 血清BDNF含量 5篇文獻[8，10-11，16-17]報道了血清BDNF含量，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=99%，P<0.000 01。分析異質(zhì)性來源考慮為病人神經(jīng)損傷程度不同或不同試劑盒差異所致，比較NIHSS等其他指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)數(shù)值差異不大，因此排除病人神經(jīng)損傷程度不同這一原因；查閱相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)目前常用的血清BDNF檢測試劑盒共6種[21]，檢測范圍差異較大，分析是不同試劑盒差異所致。5篇文獻均未提及所用的試劑盒類型，因此基于本研究數(shù)據(jù)，按治療前血清BDNF含量平均值是否>5(BDNF的單位有兩種ng/L、ng/mL，不能統(tǒng)一概述為其中一種，分析原因為試劑盒差異造成，結(jié)合臨床、治療前BDNF反映病情程度，故選擇5作為閾值)進行亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清BDNF含量平均值≤5異質(zhì)性明顯，因此采用隨機效應(yīng)模型。3篇文獻[8，11，17]報道了治療前血清BDNF含量平均值>5，各研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=0%，P=0.99，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.49，95%CI(5.84，7.14)，P<0.000 01]；2篇文獻[10，16]報道了治療前血清BDNF含量平均值≤5，各研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=79%，P=0.03，合并效應(yīng)量結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.95，95%CI(0.60，1.30)，P<0.000 01]。亞組分析結(jié)果顯示，試驗組血清BDNF含量高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=4.13，95%CI(2.53，5.72)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組血清BDNF含量比較的森林圖

2.4.5 血清NSE含量 4篇文獻[8，11，16-17]報道了血清NSE含量，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=94%，P<0.000 01。進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)袁富玲等[16]的研究對異質(zhì)性較大。分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)該研究觀察周期為14 d，其他研究觀察周期均為30 d，推測療程不同可能對缺血性腦卒中病人血清NSE含量產(chǎn)生較大影響，因此去除該篇后再次進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示，I2=40%，P=0.19，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組血清NSE含量低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.96，95%CI(-2.14，-1.78)，P<0.000 01]。詳見表3。說明腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療方案降低缺血性腦卒中病人血清NSE含量優(yōu)于常規(guī)治療。

2.4.6 大腦中動脈血流速度 3篇文獻[8，11，17]報道了大腦中動脈血流速度。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=0%，P=1.00，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗組大腦中動脈血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=7.33，95%CI(6.08，8.57)，P<0.000 01]。詳見表3。說明腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療方案提高缺血性腦卒中病人大腦中動脈血流速度優(yōu)于常規(guī)治療。

2.4.7 大腦基底動脈血流速度 4篇文獻[8，11-12，17]報道了大腦基底動脈血流速度。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=82%，P=0.000 9。進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)王妮等[12]的研究異質(zhì)性影響較大。分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)該研究對象為后循環(huán)腦梗死病人，腦梗死均發(fā)生在椎基底動脈，而其他3篇文獻未報道腦梗死發(fā)生部位，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)同時包含所有類型腦梗死病人。按照腦梗死牛津郡社區(qū)卒中項目(OCSP)分型將缺血性腦卒中分為4個亞型[22]，即完全前循環(huán)梗死、部分前循環(huán)梗死、后循環(huán)梗死和腔隙性梗死，從臨床角度分析，后循環(huán)梗死對大腦椎基底動脈的影響大于其他類型腦梗死[23]。因此，去除該文獻后再次進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示，I2=0%，P=0.90，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗組大腦基底動脈血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.44，95%CI(5.46，7.42)，P<0.000 01]。詳見表3。說明腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療方案提高缺血性腦卒中病人大腦基底動脈血流速度優(yōu)于常規(guī)治療。

2.4.8 Barthel指數(shù)量表得分 3篇文獻[10，12，16]報道了Barthel指數(shù)量表得分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=88%，P=0.000 3。進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)袁富玲等[16]的研究對異質(zhì)性影響較大。分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)該研究采用改良Barthel指數(shù)量表，但目前有多種改良Barthel指數(shù)量表[24]，該研究未具體說明采用的是哪種量表。因此去除該文獻后再次進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示，I2=0%，P=0.43)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組Barthel指數(shù)量表得分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=18.27，95%CI(15.25，22.19)，P<0.000 01]。詳見表3。說明腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療在提高缺血性腦卒中病人Barthel指數(shù)量表得分方面優(yōu)于常規(guī)治療。

2.4.9 ADL評分 4篇文獻[13，15，17-18]報道了ADL評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=77%，P=0.005。進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)王濤等[15]的研究對異質(zhì)性影響較大。分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)該研究對兩組缺血性腦卒中病人首先采用了大骨瓣減壓硬膜擴大減張縫合術(shù)，之后再按照分組進行兩種治療方案，推測手術(shù)可能對缺血性腦卒中病人ADL評分產(chǎn)生較大影響，因此去除該文獻后再次進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示，I2=0%，P=0.89，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗組ADL評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=12.04，95%CI(10.80，13.28)，P<0.000 01]，詳見表3。說明腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療方案在提高缺血性腦卒中病人ADL評分方面優(yōu)于常規(guī)治療。

表3 Meta分析部分結(jié)果匯總

2.5 GRADE證據(jù)質(zhì)量等級評價 采用GRADE profiler 3.6.1軟件對9項結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量等級評價，評價內(nèi)容主要包括偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性及結(jié)果的準(zhǔn)確性等，若存在1種以上影響因素時，對證據(jù)質(zhì)量進行降級，具體評價內(nèi)容見表4。腦血疏口服液液聯(lián)合常規(guī)治療缺血性腦卒中各項結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量多為低級或極低級。

表4 GRADE證據(jù)質(zhì)量等級評價

(續(xù)表)

2.6 治療總有效率的試驗序貫分析 設(shè)定Ⅰ類錯誤α發(fā)生概率為5%，信息軸為累積樣本量，Ⅱ類錯誤β發(fā)生概率為20%，檢驗效能Power為1-β=80%，根據(jù)治療總有效率的Meta分析結(jié)果，設(shè)定腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療陽性率為92.88%，常規(guī)治療為77.12%，對15篇文獻進行試驗序貫分析，Z值曲線納入第2項研究[5]后已穿過了傳統(tǒng)界值，詳見圖8；期望信息量(required information size，RIS)=216，納入第3項研究[6]后樣本量已經(jīng)超過了RIS，此時認(rèn)為腦血疏聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療缺血性腦卒中療效優(yōu)于常規(guī)治療，已達到所需的病例數(shù)。表明懲罰后的曲線在納入第3項研究[6]后超過了傳統(tǒng)界值，進一步肯定了這一結(jié)論。

圖8 治療總有效率的試驗序貫分析

3 討 論

3.1 研究意義 缺血性腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病，近年來該病發(fā)病率呈升高趨勢，目前治療缺血性腦卒中的方法包括靜脈溶栓治療、血管內(nèi)治療、抗血小板治療[25]等。腦細胞在手術(shù)過程中發(fā)生不可逆壞死，因此，康復(fù)期治療對缺血性腦卒中病人具有重要的臨床意義。目前缺乏效果明顯的治療方式，臨床應(yīng)尋求更多治療手段及治療思路。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為缺血性腦卒中屬于“中風(fēng)”范疇，病機多為肝腎虧虛、氣血不足。腦血疏口服液為中藥制劑，其中水蛭、黃芪破血行氣、補氣升陽、祛瘀通絡(luò)，共為君藥；大黃、石菖蒲開竅豁痰、醒神益智；輔以牛膝、牡丹皮、川芎活血行氣、補益氣血。腦血疏口服液具有抗凝、抑制凝血酶、抗血小板聚集、促進纖維蛋白溶解、增加大腦血流量及血流速度、改善神經(jīng)功能缺損的作用[7-8]，治療缺血性腦卒中取得良好的療效。

3.2 研究結(jié)果 系統(tǒng)評價腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)西藥治療缺血性腦卒中，觀察治療總有效率、NIHSS評分、血清hs-CRP水平、血清BDNF含量、血清NSE含量、大腦中動脈血流速度、大腦基底動脈血流速度、Barthel指數(shù)量表得分、ADL評分。結(jié)果表明：腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療在提高治療總有效率、降低血清hs-CRP和血清NSE含量、提高大腦中動脈血流速度、大腦基底動脈血流速度、Barthel指數(shù)量表得分和ADL評分方面優(yōu)于常規(guī)治療。亞組分析結(jié)果顯示，腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療降低缺血性腦卒中病人NIHSS評分、提高缺血性腦卒中病人血清BDNF含量方面優(yōu)勢較常規(guī)治療顯著。對治療總有效率的試驗序貫分析結(jié)果進一步說明腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療方案療效優(yōu)于常規(guī)治療。

3.3 有效性與安全性 本次Meta分析結(jié)果顯示，治療總有效率定量合成的Meta分析結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22，95%CI(1.16，1.28)，P<0.000 01]，相對獲益增加率為20%，結(jié)果顯示腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療總有效率較常規(guī)治療可提高20%，為臨床治療提供參考。對總有效率進行試驗序貫分析，進一步明確其療效。Meta分析結(jié)果提示，腦血疏口服液可降低NIHSS評分，提高Barthel指數(shù)量表得分，提高ADL評分，說明有助于改善病人日?；顒幽芰叭粘Ｉ钯|(zhì)量，促使病人盡快活動，改善預(yù)后。腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)西藥降低血清hs-CRP和血清NSE含量，提高血清BDNF含量、大腦中動脈血流速度和大腦基底動脈血流速度方面優(yōu)于常規(guī)治療，可較好地改善神經(jīng)元細胞損傷和預(yù)后。

3.4 GRADE評價 GRADE評價對證據(jù)等級進行了劃分并清晰展示觀察項目以了解干預(yù)措施的有效性及可行性，為臨床治療及研究提供參考。本研究各項指標(biāo)證據(jù)等級多為低級或極低級，提示本研究的預(yù)估療效可能與真實療效存在差異，主要原因為偏倚風(fēng)險及不一致性。

3.5 研究局限性 本研究對腦血疏口服液治療缺血性腦卒中進行了系統(tǒng)評價及試驗序貫分析，存在以下局限性：納入的17項研究均為單中心、小樣本的研究；納入研究方法質(zhì)量普遍偏低，僅1項研究采用單盲法，其余均為非盲法，部分研究僅提及隨機分配，未說明具體隨機分配方法；各研究報道的結(jié)局指標(biāo)不一致，個別指標(biāo)納入研究數(shù)量較少，不排除陰性結(jié)果未發(fā)表的可能；僅提及常規(guī)治療，未描述具體藥物名稱，可能增加臨床異質(zhì)性。

4 小 結(jié)

現(xiàn)有證據(jù)表明，腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)西藥在提高治療總有效率、大腦中動脈血流速度、大腦基底動脈血流速度、Barthel指數(shù)量表得分和ADL評分，降低血清hs-CRP和血清NSE含量方面優(yōu)于常規(guī)治療；亞組分析結(jié)果顯示在降低缺血性腦卒中病人NIHSS評分及提高缺血性腦卒中病人血清BDNF含量方面優(yōu)勢較常規(guī)治療更明顯。納入的研究文獻質(zhì)量有限，需更多的高質(zhì)量隨機對照試驗進一步證實腦血疏口服液的有效性，以期為臨床治療及相關(guān)研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。