楊華昱，王珊，陳海平，馬清

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100050)

正常情況下，腎臟未發(fā)揮其最大的濾過功能，但在應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體通過調(diào)動(dòng)殘存腎單位以適應(yīng)人體內(nèi)環(huán)境的變化，反饋地增加腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)應(yīng)對(duì)應(yīng)激事件，這種能力被稱之為腎臟功能儲(chǔ)備(renal functional reserve, RFR)[1]。相關(guān)研究也證實(shí)，在生理需求量增多(如妊娠或孤立腎)或病理狀態(tài)(糖尿病、腎病綜合征或高血壓)情況下，機(jī)體的RFR通過調(diào)動(dòng)殘留腎單位的腎小球?yàn)V過功能，提高機(jī)體有效腎臟的生理功能，使GFR維持在正常范圍內(nèi)[2，3]。研究表明，孤立腎的患者基線GFR仍可高達(dá)120 ml/(min·1.73 m2)，但RFR水平較正常人明顯下降[4]。RFR或可更為敏感、準(zhǔn)確地了解腎臟應(yīng)對(duì)病理打擊的能力。

隨著年齡的增長，老年人的腎臟結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了明顯的生理性衰退，包括腎皮質(zhì)變薄、腎小管萎縮及腎血管硬化等，同時(shí)伴隨著腎臟功能進(jìn)行性下降[5]。目前，老年患者已成為慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)3期的患病主體[6]。雖然既往關(guān)于老年人RFR水平的臨床研究較少，但均提示老年人的RFR水平明顯低于年輕的健康個(gè)體[7]。此外，臨床工作中觀察到[8]，老年CKD患者在發(fā)生急性重癥感染、手術(shù)以及創(chuàng)傷等應(yīng)激事件后，極易合并急性腎損傷(acute kidney disease，AKI)，其中相當(dāng)一部分患者的腎臟功能損傷為不可逆性改變，這可能與老年患者的RFR水平減低、殘余腎單位不能再有效補(bǔ)償功能喪失有關(guān)。這部分老年患者整體預(yù)后轉(zhuǎn)差，進(jìn)入終末期腎病的比例大幅度提高，加劇了醫(yī)療資源的消耗[9]。

本研究通過對(duì)比負(fù)荷氨基酸前后估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的變化，對(duì)老年CKD3期患者的RFR水平進(jìn)行分層評(píng)估，觀察不同RFR水平的老年CKD3期患者發(fā)生AKI或快速腎功能下降風(fēng)險(xiǎn)之間的差異。因老年患者易合并肌肉含量減低及營養(yǎng)不良等因素，單純基于血清肌酐的eGFR估測公式可能造成評(píng)估偏移，故本研究采用基于血清胱抑素C及血清肌酐的慢性腎臟病流行病學(xué)合作組(chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI)公式計(jì)算eGFR水平[10]。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年1月至2020年12月于北京友誼醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科住院的123例患者為研究對(duì)象。其中，男性69例，女性54例，年齡(78.34±8.27)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：≥65歲；符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織指南中對(duì)CKD3期患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在心力衰竭或嚴(yán)重心律失常；處于感染急性期；單側(cè)腎臟切除；處于骨折或圍手術(shù)期；惡性腫瘤終末期。根據(jù)eGFR水平，將患者分為CKD3a期組75例[45 ml/(min·1.73m2)≤eGFR<60 ml/(min·1.73m2)]和CKD3b期組48例[30 ml/(min·1.73m2)≤eGFR<45 ml/(min·1.73m2)]。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者檢測前均正常飲食(每日蛋白質(zhì)攝入總量1～1.5 g/kg)≥1周。

1.2.1 既往病史 收集患者合并基礎(chǔ)慢性疾病的患病情況，包括高血壓、糖尿病、腎動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、血脂代謝異常及腦血管病等。

1.2.2 生化指標(biāo) 留取患者清晨尿液標(biāo)本，輸注氨基酸前留取血清標(biāo)本，測定血清肌酐、血清尿素氮及血清胱抑素C等，根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算基線eGFR。eGFR=169×血清肌酐-0.608×胱抑素C-0.63×年齡-0.157(女性×0.83)。

1.2.3 氨基酸負(fù)荷試驗(yàn) 給予患者靜脈輸注8.5%的復(fù)方氨基酸注射液500 ml，靜脈滴注速度控制在83 ml/h，持續(xù)輸注6 h。結(jié)束后，立即留取患者血清標(biāo)本，復(fù)測血清肌酐及血胱抑素C的水平，計(jì)算負(fù)荷后eGFR水平及RFR。RFR=(負(fù)荷后eGFR)-(基線eGFR)。

1.2.4 隨訪 臨床隨訪時(shí)間為1年，以發(fā)生AKI或腎功能快速下降為終點(diǎn)事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 年齡對(duì)RFR水平的影響

65～75歲患者RFR為(21.61±7.13)ml/(min·1.73m2)，76～85歲組RFR為(12.80±9.33)ml/(min·1.73m2)，>85歲組RFR為(7.23±5.84)ml/(min·1.73m2)，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。隨著年齡的增長，老年CKD3期患者RFR的水平呈下降趨勢。

2.2 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病及高脂血癥病史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 2組患者基線資料比較

2.3 2組患者RFR水平比較

CKD3a期患者RFR水平顯著高于CKD3b期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。CKD3a期患者的RFR水平構(gòu)成主體為10%～20%，共35例(46.67%)。而CKD3b期患者的RFR水平構(gòu)成主體為<10%，共21例(43.75%)，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05；表3)。

表2 2組患者RFR水平比較

表3 2組患者的RFR水平

2.4 糖尿病病史對(duì)2組患者RFR水平的影響

與單純CKD3a期患者相比，CKD3a期合并糖尿病患者RFR水平顯著降低[(20.06±3.57)和(26.28±8.15)ml/(min·1.73m2)]，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與單純CKD3b期患者相比，CKD3b期合并糖尿病患者RFR水平顯著降低[(7.57±4.65)和(10.07±5.31)ml/(min·1.73m2)]，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。合并糖尿病病史的CKD3期患者RFR水平更低。

2.5 臨床隨訪結(jié)果

對(duì)入組患者進(jìn)行1年的臨床隨訪，發(fā)現(xiàn)RFR<10%組患者AKI及腎功能快速下降的發(fā)生率顯著高于其他兩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表4)。

表4 隨訪1年不同RFR水平患者急性腎臟事件發(fā)生情況

3 討 論

腎臟組織在遇到應(yīng)激事件后，能夠調(diào)動(dòng)潛在的儲(chǔ)備功能，進(jìn)而增加GFR，應(yīng)對(duì)生理性或病理性刺激。而這種潛在的腎臟儲(chǔ)備功能，并不能由基線eGFR水平來真實(shí)反映。在臨床工作中我們時(shí)常觀察到，相同CKD分期的老年患者，在受到重癥感染、手術(shù)及外傷等應(yīng)激事件后，僅有部分患者出現(xiàn)AKI，嚴(yán)重者甚至進(jìn)展至尿毒癥期，而這一現(xiàn)象可能與患者的RFR水平差異有關(guān)。越來越多的臨床證據(jù)表明，RFR的測定可用于識(shí)別臨床上常規(guī)腎功能篩查正常、而實(shí)際上已經(jīng)存在腎臟功能下降的潛在高風(fēng)險(xiǎn)患者[11，12]。也有學(xué)者認(rèn)為，RFR是預(yù)測患者AKI發(fā)生率及腎臟預(yù)后的重要手段[13]。關(guān)于RFR的測定方法，以往以口服蛋白質(zhì)負(fù)荷前后GFR的變化來評(píng)定。隨后有臨床研究提出，高齡或胃腸道功能不全的患者，攝入消化道的蛋白質(zhì)不能充分吸收，也可采用靜脈輸注氨基酸的方式激發(fā)RFR[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，口服蛋白質(zhì)或輸注氨基酸后腎實(shí)質(zhì)血流量顯著增加，但濾過分?jǐn)?shù)并無明顯變化，因此推測腎臟儲(chǔ)備功能的調(diào)動(dòng)可能與腎臟入球小動(dòng)脈擴(kuò)張有關(guān)[15,16]。本研究納入的老年CKD患者年齡偏大，基礎(chǔ)胃腸道功能較弱，故采用靜脈輸注氨基酸法測定RFR水平。

本研究結(jié)果顯示，隨著年齡的增長，老年CKD3期患者RFR的水平呈下降趨勢(P<0.05)。阿根廷的一項(xiàng)以口服蛋白質(zhì)法測定健康老年人RFR水平的研究發(fā)現(xiàn)，非老年組RFR水平為(103.6±53.0)ml/(min·1.73m2)，顯著高于健康老年組[65～75歲，(34.1±40.0)ml/(min·1.73m2)]和健康老老年組[5～80歲，(20.7±0.7)ml/(min·1.73m2)][17]，與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，老年CKD3期患者RFR的水平呈下降趨勢(P<0.05)。

本研究中，CKD3a期患者RFR水平顯著高于CKD3b期(P<0.05)。進(jìn)一步，我們對(duì)2組患者RFR的構(gòu)成比進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示46.67%的CKD3a期患者的RFR水平集中在10%～20%，而43.75%CKD3b期患者的RFR水平集中在<10%。近期仍有一些學(xué)者指出，部分老年CKD3a期患者被過度診斷。一項(xiàng)國外的研究表明，使用任意一種評(píng)估公式對(duì)年齡>65歲老年人進(jìn)行CKD診斷，都會(huì)導(dǎo)致大量的過度診斷，特別對(duì)于那些不合并蛋白尿及血尿的患者[18]。另一項(xiàng)臨床隨訪研究觀察到，CKD3a期的老年患者在5年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)與非CKD組并無顯著差異[19]。本研究還發(fā)現(xiàn)，在1年的臨床隨訪中，不同RFR水平的老年人發(fā)生AKI或腎功能快速下降的比例顯著不同。其中，RFR<10%組患者AKI及腎功能快速下降的發(fā)生率顯著高于其他兩組。因此，臨床上常觀察到老年CKD3a期與CKD3b期患者發(fā)生不良事件風(fēng)險(xiǎn)的差異，可能部分歸因于RFR水平的不同。

本研究對(duì)糖尿病病史對(duì)CKD3期患者RFR的影響進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論CKD3a期還是CKD3b期，具有糖尿病病史的患者RFR水平均顯著低于無糖尿病病史患者(P<0.05)。一項(xiàng)國外研究對(duì)23例沒有臨床腎病的1型糖尿病患者和7名健康對(duì)照組進(jìn)行了RFR水平測定，結(jié)果顯示1型糖尿病患者的RFR水平顯著低于健康對(duì)照組，腎活檢結(jié)果證實(shí)這些尚未診斷臨床腎病的糖尿病患者，已經(jīng)開始出現(xiàn)腎小球硬化的病理表現(xiàn)，提示RFR或許能夠預(yù)測早期糖尿病腎臟損害[20]。目前，糖尿病腎病已躍居為CKD的首要病因，然而糖尿病腎損害早期起病較為隱匿，缺乏特異性檢測指標(biāo)。此外，糖尿病患者腎小球的持續(xù)高濾過狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致基線eGFR無法準(zhǔn)確反映出腎功能水平，多數(shù)患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)已合并大量蛋白尿[21]。而RFR的測定消除了基線eGFR的影響，關(guān)注的是應(yīng)激后腎臟代償功能變化，或許能夠成為預(yù)測糖尿病患者早期發(fā)生腎臟損傷的指標(biāo)。

RFR明顯下降的人群，在遭遇創(chuàng)傷、手術(shù)、低血壓造成腎臟灌注減低等情況時(shí)，臨床上需高度關(guān)注其腎臟功能變化，以降低不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)腎移植供體術(shù)后腎功能評(píng)估的研究發(fā)現(xiàn)，RFR的測定有助于準(zhǔn)確評(píng)估女性捐贈(zèng)者術(shù)后進(jìn)展至終末期腎病或懷孕后合并子癇的風(fēng)險(xiǎn)[22]。目前RFR的檢測尚未列入到CKD患者的常規(guī)項(xiàng)目中。

綜上所述，增齡是老年CKD患者RFR下降的影響因素之一。CKD3b期患者較CKD3a期患者的RFR水平更低。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，低RFR水平的老年CKD3期患者發(fā)生AKI或腎功能快速下降的風(fēng)險(xiǎn)更高。RFR作為腎臟儲(chǔ)備功能的重要檢測手段，應(yīng)當(dāng)在老年人群中進(jìn)行更為深入的多中心大規(guī)模的臨床研究，進(jìn)一步評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值。