張福強，李鶴，陳仁波

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京100700)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一種以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病變可累及神經(jīng)內(nèi)分泌、運動及免疫等全身多個系統(tǒng)，影響機體正常的新陳代謝[1]?；贏β級聯(lián)假說研發(fā)的抗AD藥物不僅臨床試驗結果令人失望，且對心血管系統(tǒng)的不良反應較大，可通過改變生活方式，間接抑制AD特征性Aβ和tau蛋白病理性沉積以延緩AD的病程。良好的睡眠能充分發(fā)揮免疫系統(tǒng)相關功能，抑制炎癥反應和Aβ病理性沉積。相反，失眠則會導致老年患者并發(fā)多種慢性病，造成腸道菌群紊亂，進而破壞正常的認知功能[2]。中醫(yī)學中“百病皆由脾胃衰而生”的觀點與西醫(yī)學中腸道菌群是聯(lián)系人體各生理系統(tǒng)的中間環(huán)節(jié)理論具有一致性和相似性，“從脾論治”改善失眠在一定程度上能治療AD相關癥狀。

1 失眠與AD的相關性

1.1 失眠直接導致AD

睡眠是一種周期出現(xiàn)的自發(fā)的和可逆的靜息狀態(tài)，其與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟密切相關。失眠是誘發(fā)AD的主要危險因素之一，一項臨床研究表明：與無睡眠問題的人相比，有睡眠問題的人患AD、認知障礙(cognitive impairment，CI)和臨床前AD的風險分別高出1.55、1.65和3.78倍，約有15%的AD患者可能歸因于睡眠問題[3]。在衰老過程中，Aβ和tau蛋白病理性改變能顯著調控晝夜節(jié)律，抑制細胞外老年斑(senile plaque，SP)、細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFTs)的形成，遏制神經(jīng)退行性變的進展[4]。睡眠和免疫雙向聯(lián)系，失眠能通過影響腸道菌群豐度及多樣性，促進機體釋放白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥介質，造成神經(jīng)元損傷和突觸丟失來誘發(fā)AD[5-7]。健康的腸道微生物組能促進胃腸道與腦組織之間的交流，限制大腦中炎癥化學物質的產(chǎn)生以維護腸道屏障及血腦屏障的完整性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[8]。

1.2 失眠間接誘發(fā)AD

人的睡眠-覺醒行為主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)來調控，失眠可能導致下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂、中樞神經(jīng)遞質及細胞因子異常釋放，是誘發(fā)慢性病的主要危險因素，臨床研究發(fā)現(xiàn)老年慢性病患者AD發(fā)病率顯著升高。失眠所承受的巨大心理壓力能刺激腎上腺異常釋放皮質醇，致使體內(nèi)氧化與抗氧化機制失衡，造成腸道菌群代謝產(chǎn)物失調及腦神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，誘發(fā)心血管系統(tǒng)疾病，破壞患者的認知功能[9，10]。長期失眠還能通過增加體內(nèi)脂肪儲存，激活炎癥相關通路以破壞腸道菌群豐度及多樣性，導致細胞無法從血液中提取葡萄糖繼而產(chǎn)生胰島素抵抗，造成患者的認知能力下降，誘發(fā)AD[11，12]。

基于“腦腸軸”理論，大腦與腸道通過交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及腸道微生物等雙向交流，失眠所致的各類慢性病可能通過腦腸軸來影響大腦相關區(qū)域，誘發(fā)神經(jīng)炎癥，加重AD的病理表現(xiàn)。

2 中醫(yī)學理論的應用

2.1 AD的中醫(yī)理論

中醫(yī)古籍中并無AD的病名，現(xiàn)代理論研究通常將AD歸屬于中醫(yī)的“呆癥”“健忘”“呆病”等病證范疇。中醫(yī)學認為其病位在腦，但與心、肝、脾、腎功能失調密切相關，尤以脾腎為主。當前臨床上主要采用2012版《中國癡呆診療指南》中針對AD的中醫(yī)診斷、辨證分型及療效評定標準，其脾腎兩虛證主要指由于年老體衰，脾胃功能減退或腎陽虧虛不足以溫煦脾陽所致的脾虛陽微、不能化精微生氣血，導致腦髓失榮、清竅失養(yǎng)、元神失用及靈機記性衰減。

2.2 失眠的中醫(yī)理論

中醫(yī)學將失眠稱為“少寐”“不得臥”“不得眠”等，其病因主要與脾胃化源不足，脾胃虛弱所致升降失常、失運，中焦不和難以營衛(wèi)等密切相關，臨床上以脾胃氣虛型較為多見[13]。一方面，當脾胃氣虛不足以支撐胃腸功能時，腦腸軸的生理功能遭受破壞，致使神經(jīng)遞質調控失常而誘發(fā)不寐癥；另一方面，不寐癥亦能導致患者腸道菌群紊亂，使機體長期處于應激狀態(tài)，交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，去甲腎上腺素、乙酰膽堿及多巴胺能神經(jīng)元興奮性異常增高，海馬及大腦皮層突觸丟失，加劇神經(jīng)元損傷和神經(jīng)炎癥[14，15]，可通過調理脾胃來改善睡眠質量，緩解AD病理進程及相關癥狀。

2.3 “從脾論治”與“腦腸軸”理論的結合

李杲所著的《脾胃論》將“古方今病不相能也”的革新思想和扶養(yǎng)脾胃的學術觀點相結合，創(chuàng)立了脾胃學說。在中醫(yī)理論中，“腸”的生理功能及其病理變化與“脾”的功能密切相關，脾主運化，腸主泌別清濁，與現(xiàn)代微生物學中腸道菌群參與人體營養(yǎng)物質的代謝、吸收功能相對應?！捌ⅰ碧摬粌H能顯著降低中樞神經(jīng)遞質的表達，破壞腦組織間的突觸聯(lián)系，還可能導致腸道集合淋巴結數(shù)量減少，腸道及血腦屏障通透性增加，誘發(fā)神經(jīng)炎癥[16]。

現(xiàn)代研究已經(jīng)證實，腸道微生物群落是聯(lián)系人體諸多系統(tǒng)的中間環(huán)節(jié)，腸道菌群的致病特點與中醫(yī)“脾”臟類似，其與脾胃功能相互影響，調理脾胃能促進體內(nèi)多種神經(jīng)遞質的合成、代謝，啟發(fā)臨床以中西醫(yī)結合為基點，運用中醫(yī)學“從脾論治”理論治療失眠以改善AD相關癥狀。

3 “從脾論治”在AD中的應用

3.1 常用于防治AD療法的不足與思考

當前，主要采用藥理干預、非處方藥(over-the-counter drug，OTC)補充劑干預、體育活動和認知訓練等方式來防治CI[17]。然而，關于阿司匹林、睪酮、癡呆藥物和非甾體抗炎藥的神經(jīng)保護機制尚缺乏充足的隨機對照試驗，無法證明其能延緩AD輕中度階段的病理進展[18]；且僅有少數(shù)研究觀察OTC補充劑干預對患者的影響，仍缺乏相關證據(jù)表明多種維生素在AD患者臨床試驗中的益處。葉酸參與DNA甲基化反應，大豆肽通過調控氧化應激和凋亡，在一定程度上能夠預防AD，但應開展更大規(guī)模實驗以充分驗證其在治療AD中的益處[19，20]。

既往研究大多依據(jù)淀粉樣蛋白級聯(lián)假說開發(fā)新藥，但臨床試驗進展緩慢，無法滿足廣大AD患者的藥物需求，中醫(yī)藥療法既能避免抗精神病藥物所產(chǎn)生的不良反應，又可以通過多種途徑和機制發(fā)揮神經(jīng)保護作用，抑制AD特征性Aβ和tau蛋白病理性沉積[1]，未來應充分運用中醫(yī)學脾胃論與西醫(yī)學“腦腸軸”理論的相關性，“從脾論治”改善失眠以防治AD。

3.2 中醫(yī)藥療法改善睡眠治療AD

脾胃屬中焦，脾主運化、升清；其泌別清濁功能與現(xiàn)代醫(yī)學研究中大部分物質需借助腸道細菌吸收和排出相吻合，“從脾論治”能通過調節(jié)脾胃功能來促進機體的新陳代謝，修改大腦區(qū)域或網(wǎng)絡的激活和連通性以維持和改善AD患者的認知功能[21，22]。對于AD的治療,病位在腦,而根于脾胃,故應從健運脾胃入手，運用中醫(yī)健運脾胃的方藥來調節(jié)腸道菌群的相對豐度和多樣性，改善AD相關癥狀。研究人員通過對治療AD的方藥進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)了調理脾胃的方劑在治療AD方面占據(jù)主要地位，且常用于治療AD的中草藥中茯苓、甘草、當歸、遠志等改善睡眠的中藥單味藥基于頻次統(tǒng)計位居前十，表明失眠和AD之間存在潛在關聯(lián)[23]。

“髓減腦消、痰濁上犯”是AD的基本病機，腎精虧虛是病因,脾胃虛弱是病因之根本[24]，脾胃虛弱與失眠及AD的發(fā)生密切相關。補中益氣湯可直接或間接對人體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)發(fā)揮調節(jié)作用，通過腦腸軸來調節(jié)腸道菌群，改善患者的認知功能[25]。酸棗仁湯具有抗抑郁、抗焦慮、抗驚厥、降血脂和鎮(zhèn)靜催眠等作用，其方含中藥當歸、川穹的主要活性成分為阿魏酸，阿魏酸化合物能通過血腦屏障，抑制乙酰膽堿酯酶的活性，防止Aβ(1-42)聚集，發(fā)揮抗氧化和神經(jīng)保護作用[26，27]。茯苓具有利水滲濕、健脾、寧心安神的功效，臨床上不僅用于治療心脾兩虛、氣血不足之失眠，其提取液亦可以有效抑制腸道內(nèi)產(chǎn)氣莢膜桿菌、糞鏈球菌的產(chǎn)生，調節(jié)腸道菌群紊亂，抑制炎癥反應，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[28]。遠志的主要活性成分為細葉遠志皂苷，遠志三酮Ⅲ和3，6′-二芥子?；崽牵淠芡ㄟ^增加神經(jīng)生長因子的合成，減少Aβ的產(chǎn)生，調節(jié)體內(nèi)神經(jīng)遞質系統(tǒng)來改善患者的學習記憶能力，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[29]。

4 結語與展望

近年來，現(xiàn)代醫(yī)學對AD的本質、病因學以及病理生理學的認識取得了很大進展，但目前仍缺乏公認的發(fā)病機制學說。中醫(yī)學認為AD與脾胃虛弱所致的失眠密切相關，“脾”虛則會破壞腦腸軸的生理功能，造成Aβ病理性沉積，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應，“從脾論治”不僅能直接改善AD患者的臨床癥狀，還能通過調理睡眠來減輕AD病理，保護認知功能。

中藥含有多種有效成分，并具有同時發(fā)揮多種作用機制的特點。目前，盡管有些傳統(tǒng)中藥復方已被證明能顯著提高AD患者的學習記憶能力、改善認知功能障礙，但其臨床效果及安全性仍有待于進一步的驗證。傳統(tǒng)中藥復方在治療失眠和AD方面藥物重合率相對較高，以“腦腸軸”理論和脾胃學說的相關性為切入點，探索總結出具有治療AD和失眠雙重療效的中藥復方，有可能成為未來研究的熱點。