杜鵬 張向立 朱勇鋒

鄭州市第七人民醫(yī)院心外科（鄭州 450000）

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）可造成運動耐量減退，增加右心衰風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1]。有研究報道[2]在所有PH導(dǎo)致右心衰竭患者中，射血分?jǐn)?shù)保留型（ejection fraction，EF）占比較多，同時也是重要預(yù)后因素。因此，早期預(yù)測PH患者EF心力衰竭（下稱心衰），對于臨床開展相關(guān)防治工作意義重大。肌鈣蛋白I（cardiac tropo-nin，cTnI）主要存在于心肌細(xì)胞，臨床常會用于心肌損傷評估[3]。內(nèi)皮素-1（endothelin，ET-1）主要由心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌，與慢性心衰病理關(guān)系十分密切[4]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducing factor，HIF-1α）主要是機體組織缺氧時合成并釋放。有研究發(fā)現(xiàn)[5]急性心肌損傷與外周血HIF-1α水平表達(dá)異常相關(guān)。目前，臨床關(guān)于cTnI、ET-1、HIF-1α指標(biāo)在心衰預(yù)測價值尚無報道，其在心衰患者體內(nèi)表達(dá)情況尚未明確。鑒于此，本研究探討cTnI、ET-1聯(lián)合HIF-1α對心衰的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 病例資料選擇2018年3月至2020年2月鄭州市第七人民醫(yī)院診治的PH患者117例，男73例，女44例，年齡26～79（42.08±8.16）歲。根據(jù)隨訪期間是否并發(fā)EF心衰，將患者分為PH心衰組40例和PH組77例。納入標(biāo)準(zhǔn)均符合PH診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。EF心衰診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]：（1）超聲左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞50%；（2）具有呼吸困難、局部水腫、肺部聽診可見濕羅音等心衰典型癥狀及體征；（3）左心室肥厚或（和）左心房擴(kuò)大；（4）心臟舒張功能異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肌梗死、心肌病等心臟疾?。粣盒阅[瘤、腦血管及精神障礙疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：WZY2022-LW-005-01）。患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集收集兩組患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、PH病因（包括COPD、間質(zhì)性肺疾病、慢性血栓栓塞、門靜脈高壓、左心功能障礙等）、PH嚴(yán)重程度等。

PH心衰組男26例，女14例，年齡26～78歲，平均（43.15±6.84）歲。PH嚴(yán)重程度：輕度5例（12.50%）、中度15例（37.50%）、重度20例（50.00%）。吸煙11（27.50%）。病因：COPD16例（40.00%）、間質(zhì)性肺疾病8例（20.00%）、慢性血栓栓塞6例（15.00%）、門靜脈高壓5例（12.50%）、左心功能障礙5例（12.50%），LVEDd（44.59± 4.45）mm。

PH組男47例，女30例，年齡26～79歲，平均（41.72±7.19）歲。PH嚴(yán)重程度：輕度47例（61.04%）、中度26（33.77%）、重度4例（5.19%）。吸煙27例（35.07%）。病因：COPD37例（48.05%）、間質(zhì)性肺疾病10例（12.99%）、慢性血栓栓塞2例（7.69%）、門靜脈高壓5例（6.49%）、左心功能障礙20例（25.97%），LVEDd（44.55 ± 4.40）mm。

兩組在PH嚴(yán)重程度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=19.042，P＜ 0.01）；兩組在年齡、性別、吸煙、病因以及LVEDd，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2.2 PASP檢測采用三尖瓣反流法評估。肺動脈狹窄或無流出道梗阻時，PASP等于右心室收縮壓。采用GE vivi e 9的彩色多普勒超聲心動圖測量，采用Bernoulli方程與右心房壓結(jié)合，計算PASP。根據(jù)下腔靜脈內(nèi)徑和吸氣末塌評估右心房壓力。

PH被定義為PASP＞35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。PH嚴(yán)重程度：肺動脈平均壓＞35 mmHg且＜50 mmHg為輕度，≥50 mmHg且≤70 mmHg為中度，＞70 mmHg為重度。

1.2.3 LVEF測定由我院高年資超聲室醫(yī)師采用GE vivi e 9的彩色多普勒超聲對患者胸骨旁長軸面分別測量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESd），計算LVEF。出院后，以首次心臟彩超結(jié)果為準(zhǔn)。

1.2.4 血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平檢測入院24 h內(nèi)，兩組患者均空腹抽取肘靜脈血4 mL，離心并分離血清，采用德國羅氏cobas e 411電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀檢測血清cTnI水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測血清ET-1、HIF-1α水平。

1.2.5 隨訪情況出院后，兩組患者每個月門診復(fù)查1次。統(tǒng)計PH嚴(yán)重程度、血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平及LVEF。兩組患者隨訪期間均無失訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用檢驗；等級資料比較Mann WhitneyU檢驗；采用單因素及多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析法分析心衰的影響因素；采用ROC曲線評估預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平比較PH心衰組血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平均高于PH組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平對比Tab.1 Serum cTnI，ET-1，HIF-1 in the two groups α Horizontal comparison±s

表1 兩組患者血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平對比Tab.1 Serum cTnI，ET-1，HIF-1 in the two groups α Horizontal comparison±s

組別PH心衰組PH組t值P值例數(shù)40 77 cTnI（μg/L）1.45±0.28 0.43±0.06 30.239＜0.01 ET-1（pg/mL）307.45±26.81 189.03±33.76 16.224＜0.01 HIF-1α（pg/mL）368.41±29.62 259.44±34.13 14.527＜0.01

2.2 影響心衰的危險因素分析將上述結(jié)果分析中P＜0.01的因素，包括PH嚴(yán)重程度（輕度=0，中度=1，重度=2）、cTnI、ET-1、HIF-1α 作為自變量，EF心衰作為因變量（發(fā)生=1，未發(fā)生=0）。分析證明PH嚴(yán)重程度、cTnI、ET-1、HIF-1α為PH患者心衰的獨立危險因素。見表2、3。

表2 影響心衰的單因素Cox分析Tab.2 Cox analysis of single factors affecting heart failure

表3 影響心衰的多因素Cox回歸分析Tab.3 Cox regression analysis of multiple factors affecting heart failure

2.3 血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平對心衰的預(yù)測效能根據(jù)ROC曲線，血清cTnI、ET-1、HIF-1α聯(lián)合預(yù)測心衰的特異度和AUC均高于各指標(biāo)單項預(yù)測（均P＜0.05），聯(lián)合預(yù)測的靈敏度與各指標(biāo)單獨預(yù)測，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見圖1和表4。

圖1 血清cTnI、ET-1、HIF-1α預(yù)測PH并發(fā)EF心衰的ROC曲線Fig.1 Serum cTnI，ET-1，HIF-1 α ROC curve for predicting pulmonary hypertension and heart failure with preserved emission fraction

表4 各血清指標(biāo)單項及聯(lián)合對心衰預(yù)測效能Tab.4 Predictive efficacy of single and combined serum indicators on heart failure

3 討論

PH主要是由肺炎、COPD及其他心肺疾病引起，部分患者可出現(xiàn)特發(fā)性PH[9]。PH可造成肺血管阻力增加，加大右心室負(fù)荷，臨床處理不及時或控制不力，可導(dǎo)致患者右心衰竭，甚至死亡。為此，本研究對我院診治的PH患者進(jìn)行隨訪12個月，結(jié)果顯示117例患者中，發(fā)生心衰患者40例，說明PH患者發(fā)生心衰風(fēng)險大。因此，臨床需要盡快找到預(yù)測心衰的指標(biāo)及方法，對臨床PH防治具有重要意義。

有大量臨床研究[10-12]發(fā)現(xiàn)，血清 cTnI、ET-1、HIF-1α水平與心肌損害關(guān)系十分密切[10-12]。cTnI聯(lián)合N末端-腦鈉肽前體可明顯提升臨床EF心衰診斷的特異度[13]。PH可以導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，導(dǎo)致ET-1合成及在肺血管內(nèi)皮功能異常[14]。PH可顯著降低肺組織順應(yīng)性，誘發(fā)通氣功能障礙，造成肺組織缺氧，HIF-1α 表達(dá)上調(diào)[15-16]。有臨床研究[17]發(fā)現(xiàn)COPD引發(fā)的PH患者中HIF-1α表達(dá)高于單純COPD患者。本研究結(jié)果顯示，PH并發(fā)心衰者的血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平均高于PH未并發(fā)心衰者，說明cTnI、ET-1、HIF-1α表達(dá)上調(diào)可進(jìn)一步促進(jìn)PH病情發(fā)展，提高心衰發(fā)生風(fēng)險[18]。分析原因在于肺動脈持續(xù)高壓加重右心室及右心房負(fù)荷，降低心輸出量，提高心衰風(fēng)險，而cTnI、ET-1、HIF-1α表達(dá)也隨著肺動脈壓力升高出現(xiàn)異常，加大心衰發(fā)生風(fēng)險。

本研究結(jié)果顯示，血清cTnI、ET-1、HIF-1α指標(biāo)均是心衰的危險因素，同時也是預(yù)測PH并發(fā)心衰靈敏度較高的指標(biāo)，特別三者聯(lián)合預(yù)測的特異度和AUC高于三個指標(biāo)單獨的特異性和AUC，而且靈敏度卻未被削弱，說明血清cTnI、ET-1、HIF-1α聯(lián)合預(yù)測PH并發(fā)心衰的價值較高。分析原因在于肺動脈壓升高，增加右心室負(fù)荷，加速心室耗氧量，誘發(fā)心肌損傷[19]。另外，上述血清各指標(biāo)與心肌損傷均存在一定的關(guān)聯(lián)，早期心肌損傷中cTnI表達(dá)異常升高表現(xiàn)尤為明顯，與心肌損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，提示臨床可通過對血清cTnI表達(dá)監(jiān)測，作為預(yù)測急性EF患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)[20-22]。此外，ET-1具有強化心肌收縮力及穩(wěn)定心肌耗氧量的作用，是臨床評估心肌損傷的有效指標(biāo)[23-25]。因此，臨床在PH診治時，需要重視血清cTnI、ET-1、HIF-1α指標(biāo)水平變化，可利用上述三項指標(biāo)聯(lián)合檢測結(jié)果，預(yù)測患者可能發(fā)生的心衰風(fēng)險，提前做好預(yù)案，改善預(yù)后。

綜上所述，血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平與心衰密切相關(guān)，三項指標(biāo)水平檢測對PH并發(fā)EF心衰預(yù)測價值較高。本研究不足之處在于納入研究樣本量有限，且隨訪期間未能完全排除未知混雜因素的影響。未來將納入更多的研究樣本量，對血清cTnI、ET-1、HIF-1α在PH并發(fā)心衰患者預(yù)后影響的機制做更多的基礎(chǔ)實驗研究，為臨床后續(xù)開展治療提供指導(dǎo)。