王海燕 劉歷 趙玲 歐陽祖彬 陶陽 李詠梅

2021年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布，女性乳腺癌成為全球癌癥發(fā)病率第一的癌癥，是女性癌癥死亡的主要原因［1］。乳腺M(fèi)RI具有較高的軟組織分辨率、多方位及多功能成像特點，已成為繼乳腺X線、超聲檢查之后的第三大乳腺影像學(xué)檢查技術(shù)，在分子分型預(yù)測、保乳術(shù)前評估［2］、評估新輔助化療療效［3］、預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)與無病生存率［4］等有重要的價值。一些學(xué)者建議增加T2WI脂肪抑制序列顯示乳腺水腫，以提高診斷準(zhǔn)確性［5］。文獻(xiàn)報道乳腺癌乳腺水腫與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)［6-8］，并可預(yù)測新輔助化療療效［9］，作為惡性腫瘤的一個預(yù)后因子，已引起越來越多的關(guān)注。大部分研究并未對乳腺水腫進(jìn)一步研究，其發(fā)生與臨床病理因素的關(guān)系亦不完全清楚。本研究旨在探討基于MRI-T2WI脂肪抑制序列乳腺浸潤性癌乳腺水腫與臨床病理因素的相關(guān)性，為乳腺癌術(shù)前評估及臨床預(yù)后提供有價值的信息。

方 法

1. 一般資料

搜集2019年1月—2020年10月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行乳腺M(fèi)RI檢查，經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)病理證實的乳腺浸潤性癌患者166例。納入標(biāo)準(zhǔn)：有完整且清晰的MRI圖像；活檢或手術(shù)證實為浸潤性乳腺癌；檢查前未進(jìn)行穿刺活檢等有創(chuàng)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：患側(cè)近期有手術(shù)史，既往患側(cè)或?qū)?cè)有乳腺癌病史；檢查前進(jìn)行放、化療等抗腫瘤或抗炎等治療。

2. 儀器與方法

采用GE SigIla HDx 3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描儀，應(yīng)用8通道乳腺專用線圈?；颊卟扇「┡P位掃描，雙乳同時置于線圈內(nèi)、自然懸垂，兩側(cè)乳頭對準(zhǔn)線圈中心，掃描參數(shù)如下。橫斷位T2WI脂肪抑制：TR=3 200 ms，TE=103.8 ms，采集矩陣=320×192，層厚=4.0 mm，間距=0.5 mm，激勵次數(shù)（NEx）=4，視野24 cm×24 cm；DCE-MRI：采用3D-乳腺容積成像序列（volume imaging for breast assessment）T1WI脂肪抑制掃描：TR=4.5 ms，TE=2.2 ms，TI=14 ms，采集矩陣=416×320，層厚=1.2 mm，間距=0，NEx=0.71，視野34 cm×34 cm。用高壓注射器于肘正中靜脈注射對比劑二乙三胺五乙酸釓（gadolinium diethyl tdamine-pentoacetic acid）20 mL，注射流率2.0 mL/s，隨后以同等流率注射等量生理鹽水。增強(qiáng)掃描前一期作為平掃，注射造影劑后連續(xù)掃描7期獲取動態(tài)增強(qiáng)圖像。

3. 圖像分析

兩位經(jīng)驗豐富的乳腺放射科醫(yī)生在不了解臨床信息和組織病理學(xué)結(jié)果的情況下，獨(dú)立對乳腺癌患者術(shù)前MRI圖像進(jìn)行分析，T1WI動態(tài)增強(qiáng)掃描序列明確腫瘤的邊界，T2WI脂肪抑制序列評估水腫并分級，當(dāng)出現(xiàn)兩名醫(yī)師分級不一致時，協(xié)商達(dá)成共識。乳腺水腫包括局灶性和彌漫性水腫，局灶性水腫通常與惡性病變有關(guān)［5］，故本文中討論的乳腺水腫是指乳腺內(nèi)局灶性水腫，定義為T2WI脂肪抑制序列腫瘤周圍的水樣高信號。主要觀察指標(biāo)如下：

（1）乳腺水腫。分為以下3級：1級，無水腫，瘤周、胸前區(qū)及皮下均無水腫；2級，瘤周水腫，即T2WI圖像上局限于腫瘤周圍薄的或有限的水樣高信號，沒有延伸到胸大肌或者皮下；3級，胸前區(qū)和/或皮下水腫，即T2WI圖像上水樣高信號從腫瘤到胸大肌呈線狀或帶狀更廣泛區(qū)域延伸，和/或明顯的皮膚高信號和皮膚增厚。

（2）腫瘤大小。按照T1WI增強(qiáng)圖像上腫瘤最大橫截面最大徑計算，出現(xiàn)多個病灶時，計算最大者相應(yīng)徑線。

4. 臨床/病理學(xué)分析

臨床數(shù)據(jù)：納入患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)等進(jìn)行分析。

病理組織學(xué)數(shù)據(jù)來自病理組織學(xué)報告：病理組織學(xué)類型（浸潤性導(dǎo)管癌，其他浸潤性癌）、組織學(xué)分級（Ⅰ-Ⅱ級，Ⅲ級）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、Ki-67指數(shù)、分子分型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。ER、PR≥10%為陽性（+），＜10%為陰性（-）；HER2染色（-）或（+）為低表達(dá)，（+++）為過表達(dá)，（++）加做熒光原位雜交（fluorescence in situhybridization，F(xiàn)ISH），陽性為過表達(dá)；Ki-67≥20%為高表達(dá)，＜20%為低表達(dá)。根據(jù)ER、PR狀態(tài)、HER2表達(dá)情況，將乳腺癌分為以下三型：Luminal型，包括ER（+）和/或PR（+）、HER2（-）；HER2過表達(dá)型，HER2（+++）；三陰型：ER（-），PR（-），HER2（-）［10］。

5. 統(tǒng)計學(xué)分析

用SPSS 25.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用χ2檢驗分析乳腺內(nèi)各水腫與臨床病理因素的相關(guān)性，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。對于有統(tǒng)計學(xué)意義的變量再運(yùn)用卡方分割進(jìn)行組間比較，判斷臨床病理特征在不同水腫分級間兩兩比較是否有統(tǒng)計學(xué)差異（Bonferroni校正，P＜0.016 7）。

結(jié) 果

1. 患者一般臨床資料、病理組織學(xué)及影像特征

本研究納入乳腺浸潤性癌患者166例共166個病灶。101例（60.8%）為1級（圖1A、B），43例（25.9%）為2級（圖2A、B），22例（13.3%）為3級（圖3A、B）。絕大多數(shù)為浸潤性導(dǎo)管癌（153例，92.2%）；其他浸潤性癌（13例，7.8%）包括浸潤性小葉癌（6例）、黏液癌（4例）、包裹性乳頭狀癌（1例）、腺樣囊性癌（1例）、化生性癌（1例）。部分浸潤性癌患者為45歲以上（84.9%）、絕經(jīng)后患者居多（51.2%），大部分腫瘤超過2 cm（62%），以組織學(xué)分級Ⅰ-Ⅱ級（81.9%）、Ki-67高表達(dá)（58.4%）、ER陽性（66.9%）、PR陽性（51.2%）、HER2陰性（70.3%）、腋窩淋巴結(jié)陰性（79.5%）、分子分型為Luminal型（52.4%）為主。

圖1 典型病例1影像

圖2 典型病例2影像

圖3 典型病例3影像

2. 臨床/病理組織學(xué)各因素與乳腺水腫的關(guān)系

各臨床/病理組織學(xué)因素在乳腺各水腫間差異見表1、2。其中，絕經(jīng)狀態(tài)（P=0.03）、腫瘤大?。≒＜0.001）、組織學(xué)分級（P＜0.001）、Ki-67表達(dá)（P=0.008）、ER狀態(tài)（P=0.021）及PR狀態(tài)（P=0.009）、分子分型（P=0.002）、腋窩淋巴結(jié)陽性（P=0.009）在三組乳腺水腫間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩兩組間比較發(fā)現(xiàn)：絕經(jīng)后患者1級（44例，43.6%）發(fā)生率明顯低于2級（29例，67.4%）；腫瘤≥2 cm者在2級（38例，88.4%）和3級（22例，100%）中均較1級（43例，42.6%）發(fā)生率更高；腋窩淋巴結(jié)陽性在2級（13例，30.2%）和3級（8例，36.4%）中均較1級（13例，12.9%）發(fā)生率更高；3級在Ki-67高表達(dá)（18例，81.8%）、ER陰性（13例，59.1%）、PR陰性（17例，77.3%）、分子分型為HER2陽 性（7例，33.3%）、三陰型（9例，40.9%）中發(fā)生率均較1級發(fā)生率高；組織學(xué)Ⅲ級在3級（11例，50%）中均較1級（12例，11.9%）和2級（7例，16.3%）更多見。年齡（P=0.091）、病理組織學(xué)類型（P=0.218）、HER2狀態(tài)（P=0.783）在三組水腫間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 乳腺癌患者臨床/病理各因素與乳腺各級水腫的關(guān)系例（%）

表2 臨床病理各因素在乳腺水腫不同分級組間兩兩比較結(jié)果

討 論

乳腺腫瘤周圍水腫常為局限性水腫，為T2WI圖像上腫瘤周圍的高信號，分為瘤周水腫、胸前區(qū)水腫及皮下水腫［5，11，14］，瘤周水腫形成的原因可能是新形成的腫瘤血管通透性增加以及瘤周細(xì)胞因子釋放、蛋白水解酶增加，產(chǎn)生的液體滲出［14］，胸前區(qū)及皮下水腫形成的原因可能是淋巴引流受阻所致［15］。乳腺腫瘤周圍水腫常在炎性乳腺癌、隱匿性炎性乳腺癌、晚期浸潤性乳腺癌中出現(xiàn)［11-12］，已引起越來越多的關(guān)注。Cheon等［6］的研究表明，瘤周水腫與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。在腦膠質(zhì)瘤和腦膜腫瘤中，瘤周水腫是增加發(fā)病率或死亡率的一個重要因素［13］。

1. 乳腺各水腫與臨床病理因素的相關(guān)性

本研究中，腫瘤≥2cm者在瘤周水腫（2級）（38例，約88.4%）、胸前區(qū)和/或皮下水腫（3級）（22例，100%）中均 較無 水腫（1級）（43例，42.6%）發(fā)生率更高。以前的研究亦提及［16］，超過2cm的惡性腫瘤常引起水腫，腫瘤增大可能增加瘤周血管生成和蛋白水解酶活性，從而形成水腫。Liang等［9］研究表明，接受新輔助化療的患者，瘤周水腫隨著腫塊縮小而減輕。本研究中腋窩淋巴結(jié)陽性在瘤周水腫（2級）（13例，約30.2%）、胸前區(qū)和/或皮下水腫（3級）（8例，36.4%）中均較無水腫（1級）（13例，12.9%）發(fā)生率更高，這與Byon等［8］、陳潔文等［18］的研究結(jié)果相符，提示瘤周水腫（2級）、胸前區(qū)和/或皮下水腫（3級）與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，Uematsu等［11］報道可以根據(jù)是否出現(xiàn)胸前區(qū)水腫來預(yù)測腋窩淋巴結(jié)陽性。本研究中組織學(xué)Ⅲ級在3級（11例，50%）中均較無水腫（1級）（12例，11.9%）和瘤周水腫（2級）（7例，16.3%）更多見，這與Panzironi等［16］、Cheon等［6］的研究結(jié)果一致，Rakha等［19］研究表明組織學(xué)分級是乳腺癌特異性生長和無病生存的獨(dú)立預(yù)測因子。因此筆者推測組織學(xué)級別越高，水腫的出現(xiàn)在一定程度上可以預(yù)測腫瘤生長的侵襲性，并提示腫瘤預(yù)后較差。

Ki-67表達(dá)程度與腫瘤細(xì)胞增殖明顯相關(guān)［17］，其表達(dá)越高，腫瘤預(yù)后越差。ER、PR高表達(dá)可抑制血管內(nèi)皮生長因子釋放［20］，因此筆者推測ER、PR陰性表達(dá)可能增加血管內(nèi)皮生長因子釋放，導(dǎo)致腫瘤新生血管增加及血管通透性增加，形成腫瘤周圍水腫，Cheon等［6］報道瘤周水腫在激素受體缺失腫瘤中更常見。本研究中，胸前區(qū)和/或皮下水腫（3級）在Ki-67高表 達(dá)（18例，81.8%）、ER陰性（13例，59.1%）、PR陰性（17例，77.3%）、分子分型為HER2陽性（7例，33.3%）、三陰型（9例，40.9%）患者中發(fā)生率均較無水腫（1級）發(fā)生率高，這與Song等［7］、Panzironi等［16］研究結(jié)果相符，筆者推測胸前區(qū)和/或皮下水腫（3級）的出現(xiàn)提示腫瘤侵襲性高、預(yù)后較差。HER2過表達(dá)可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子生成［20］，在本研究中，HER2狀態(tài)與乳腺水腫無顯著相關(guān)性，與既往文獻(xiàn)相符合［6］，但Panzironi等［16］發(fā)現(xiàn)在分子分型為HER2陽性及三陰型乳腺癌中瘤周水腫更常見，筆者分析可能原因是瘤周水腫受HER2狀態(tài)和ER、PR狀態(tài)、Ki-67表達(dá)等因素共同影響。

本研究根據(jù)水腫分布范圍分為1級（無水腫）、2級（瘤周水腫）和3級（胸前區(qū)和/或皮下水腫），并探討各級水腫與乳腺癌臨床病理因素的相關(guān)性，研究結(jié)果顯示各級水腫與臨床病理因素存在顯著相關(guān)性，在一定程度上能預(yù)測臨床病理相關(guān)因素，如出現(xiàn)瘤周水腫（2級）、胸前區(qū)和/或皮下水腫（3級）提示腫瘤可能超過2 cm，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大；當(dāng)出現(xiàn)胸前區(qū)和/或皮下水腫（3級）提示組織學(xué)Ⅲ級、Ki-67高表達(dá)、ER及PR陰性、分子分型為HER2陽性型及三陰型可能性大。而以往的大多數(shù)研究僅將乳腺水腫粗略分為瘤周有水腫和無水腫，未能詳細(xì)闡明不同分布范圍水腫與具體臨床病理相關(guān)因素的相關(guān)性。通過T2WI脂肪抑制序列對腫瘤周圍水腫進(jìn)行評估，可作為乳腺癌術(shù)前臨床病理因素的預(yù)測指標(biāo)之一，對判斷腫瘤的侵襲性、評估患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

本研究中絕經(jīng)后患者更多表現(xiàn)為瘤周水腫（2級），在其他文獻(xiàn)中未見報道，筆者分析原因可能與樣本量不足夠大有關(guān)，或者瘤周水腫（2級）是絕經(jīng)后患者的特征表現(xiàn)之一，均需要在今后的研究中納入更大樣本進(jìn)一步證實。有研究顯示，與浸潤性小葉癌相比，瘤周水腫更常見于浸潤性導(dǎo)管癌［21］，但本研究由于浸潤性小葉癌較少（6例，占4%），無統(tǒng)計學(xué)差異。

2. 研究的局限性

本研究具有一定局限性。首先，本研究屬于單中心回顧性研究，排除了磁共振檢查前所有行穿刺活檢等有創(chuàng)檢查的患者，可能存在選擇偏倚，有必要進(jìn)行更大樣本的前瞻性研究。其次，納入病理組織學(xué)類型不夠豐富，可能與納入樣本量不足夠大有關(guān)。

總之，本研究表明，乳腺內(nèi)水腫與臨床病理因素（如腫瘤較大、組織學(xué)Ⅲ級、Ki-67高表達(dá)、ER及PR陰性、分子分型為HER2陽性型及三陰型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）具有顯著相關(guān)性，乳腺水腫的出現(xiàn)提示腫瘤惡性程度偏高、預(yù)后較差。通過T2WI脂肪抑制序列對腫瘤周圍水腫進(jìn)行評估，可作為乳腺癌術(shù)前臨床病理因素的預(yù)測指標(biāo)之一，對判斷腫瘤的侵襲性、評估患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義，能為乳腺癌術(shù)前評估提供額外的預(yù)測價值。