杜月嬌

陸鈺明

“一粒種子可以改變世界”，然而如何通過各種基因的組合，培育出更多優(yōu)良種子呢？為了這一目標，多年來上海交通大學農(nóng)業(yè)與生物學院教授陸鈺明就深耕在植物基因組編輯和種質(zhì)資源大規(guī)模創(chuàng)制研究中，并通過積年累月的創(chuàng)新探索，取得了一系列成果，得到了領(lǐng)域同行的高度關(guān)注和認可。一場屬于21世紀的“綠色革命”正在以基因編輯技術(shù)為基礎(chǔ)，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中蔓延開來。

逐夢——興趣驅(qū)使的基因編輯探索

英國著名演化生物學家理查德·道金斯曾在《自私的基因》中說過：“生物體是基因創(chuàng)造的生存機器。生命短暫，基因不朽。”而正是因為基因的特殊性以及其自身具有的極大科研探索空間，使基因編輯成為生物醫(yī)學領(lǐng)域幾十年來最大的一場革命。而陸鈺明與基因編輯領(lǐng)域的結(jié)緣，還要追溯到其博士時期。

2012年，在武漢大學攻讀發(fā)育生物學博士學位的陸鈺明，就已經(jīng)在植物細胞中開展了一系列基因編輯研究?！半m然博士期間我的主要研究方向是DNA修復(fù)，但是我十分關(guān)注基因編輯領(lǐng)域?！标戔暶髡f。2012年8月，一項震驚基因編輯領(lǐng)域的消息傳來。美國加州大學伯克利分校的道納（Jennifer Doudna）博士和德國馬克斯·普朗克病原學研究所的夏龐蒂耶（Emmanuelle Charpentier）博士小組在《科學》（Science）雜志發(fā)文，揭示了“基因編輯”的過程。在看到這篇學術(shù)文章之后，陸鈺明更加深刻地洞察到了基因編輯領(lǐng)域的廣闊發(fā)展前景，今后在這一領(lǐng)域持續(xù)深耕的決心也愈加堅定。

在陸鈺明看來，只有修改基因組才能修改生命，這是從事育種等研究的終極解決方案，也是他從事基因編輯研究的初心。在這一目標的驅(qū)使下，陸鈺明于2013年10月來到了中國科學院上海生命科學研究院，師從朱健康院士正式投身到基因編輯與種質(zhì)創(chuàng)新研究。

突破——創(chuàng)新突破基因編輯難題

育種技術(shù)為糧食產(chǎn)量提高和品質(zhì)改良作出了巨大貢獻，其創(chuàng)新得益于遺傳學、分子生物學和基因組學的發(fā)展。神奇的“基因剪刀”如何實現(xiàn)品種改良？我國在基因編輯育種方面能否后來居上？在陸鈺明看來，這一切都要通過產(chǎn)業(yè)化進行驗證。自2014年9月起，我國掀起了“大眾創(chuàng)業(yè)”“萬眾創(chuàng)新”的浪潮。在全國上下產(chǎn)業(yè)化熱潮發(fā)展的大趨勢下，還在從事博士后研究的陸鈺明，決心前往江蘇等地，進行基因編輯的產(chǎn)業(yè)化探索?！皫资陙?，我國農(nóng)業(yè)發(fā)展相較于發(fā)達國家仍非常落后，有很多問題需要去研究、去解決?！彼f。就這樣，一股蟄伏已久的熱情被喚醒了。

眾所周知，生物的性狀主要是由基因決定的，比如株型高矮、產(chǎn)量高低等。針對基因創(chuàng)制突變體庫能夠極大地促進基因功能的解析。水稻約有4萬個基因，是人體基因數(shù)量的1.7倍，建立完備的突變體庫需要大量的設(shè)備、專業(yè)人員和巨額資金支持。相較于高校而言，企業(yè)的科研連續(xù)性更強，執(zhí)行效率也更高。為了帶動科研持續(xù)創(chuàng)新，陸鈺明決心組建企業(yè)團隊，利用基因編輯技術(shù)，打造水稻種質(zhì)資源庫。在他的引領(lǐng)下，團隊首次創(chuàng)建了一種高通量種質(zhì)精準創(chuàng)制體系，并通過7年多堅持不懈地努力，建立了覆蓋近2萬個基因、擁有近30萬份突變體的全球最大的水稻靶向敲除突變體庫。這一成果于2017年6月以封面故事發(fā)表于《分子植物》（Molecular Plant）。

科研探索，終有所得。近年來基因編輯技術(shù)聚焦于產(chǎn)業(yè)的源頭創(chuàng)新，帶領(lǐng)整個植物育種產(chǎn)業(yè)生態(tài)鏈走向了新的開端。然而，這一領(lǐng)域還有一項懸而未解的科研難題，始終困擾著領(lǐng)域內(nèi)的科研工作者。一般來說，“基因敲除”“基因敲入”“基因替換”是基因編輯的3個層次，但到目前為止，CRISPR/Cas介導(dǎo)的植物基因組定點敲除技術(shù)只能在基因組特定位點產(chǎn)生隨機插入和刪除，精準的片段插入和替換的效率一直很低，極大地限制了其在植物研究和育種上的應(yīng)用。為了攻克相關(guān)問題，陸鈺明領(lǐng)導(dǎo)團隊在2013—2018年的5年間，一直深耕在這一領(lǐng)域展開探索，但卻鮮有進展。功夫不負有心人，在馬斯克決策邏輯的影響下，陸鈺明決心從細胞的本質(zhì)出發(fā)，創(chuàng)新性地引入醫(yī)學領(lǐng)域的核酸修飾理念，在植物上建立基于修飾片段的靶向敲入技術(shù)，將片段敲入效率從以前的約1%大幅提升至50%左右。“正所謂，量變會引起質(zhì)變，將基因片段敲入效率提升至50%左右之后，可極大地保證研究的可行性?！标戔暶髡f。

在此之后，陸鈺明和團隊又在相關(guān)成果基礎(chǔ)上，創(chuàng)建了一種全新的基因片段精準替換方法，稱之為“重復(fù)片段介導(dǎo)的同源重組（TR-HDR）”。運用這一策略，他成功在30多個基因位點上實現(xiàn)了片段替換和標簽蛋白的精準原位融合，效率可高達23%，遠超常規(guī)方法。通過這一研究，全面、高效地實現(xiàn)了植物基因組片段敲入和替換，相關(guān)成果于2020年12月發(fā)表在《自然生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）上，一經(jīng)發(fā)表便迅速地被多個實驗室成功應(yīng)用，充分證實了其高度的可行性和廣泛的應(yīng)用范圍。

21世紀初期，楊煥明院士作為中國代表，參與了人類基因組計劃，與團隊一起完成了“1%的測序組裝”任務(wù)。在此之后，國家投入了大量資源進行各類物種的大規(guī)?；蚪M研究，在核酸層面獲得了巨大的進展。但是作為生物體行使功能的主要分子，蛋白質(zhì)的研究卻嚴重滯后?！笆聦嵣?，核酸保存生物體信息，而蛋白質(zhì)真正讓生物體發(fā)揮功能。”陸鈺明說。在這一背景下，陸鈺明引領(lǐng)團隊，結(jié)合其建立的高效片段敲入和替換技術(shù)，建立了高效的植物蛋白大規(guī)模原位標簽技術(shù)體系，并與中國科學院李家洋院士、韓斌院士和美國科學院朱健康院士、羅納德（Pamela Ronald）院士一起，提出了“水稻全基因組蛋白標簽計劃（RPTP）”，旨在通過國際合作，在全基因組范圍內(nèi)為水稻每一蛋白編碼基因原位融合一個蛋白標簽。平臺的搭建，廣泛推動了植物研究由“功能基因”全面進入“功能蛋白”時代。相關(guān)成果于2020年12月發(fā)表于《分子植物》（Molecular Plant）。文章發(fā)表后，RPTP計劃已得到了國際范圍內(nèi)諸多學者的響應(yīng)和支持。

扎根——將研究立足祖國大地

科研工作者不能做“裱糊匠”，要真真正正將研究扎在土里。這是陸鈺明從事科研工作以來，一直堅守的研究信念?！拔覀儚氖罗r(nóng)業(yè)育種研究，需要多從應(yīng)用方面著眼，從實際考慮問題?？茖W問題的來源，一定要來自田間地頭，來自生產(chǎn)一線。”陸鈺明說。為了打破產(chǎn)業(yè)與實際應(yīng)用之間的鴻溝，陸鈺明經(jīng)常會下到鄉(xiāng)村中，去一些種糧大戶及種植企業(yè)中走訪，關(guān)注他們在生產(chǎn)、生活中遇到的實際問題，而在這一過程中，他也得到了很多啟示，并懂得了如何看待實際生產(chǎn)中的應(yīng)用問題。正所謂“春江水暖鴨先知”，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域未來所面臨的主要問題是什么，陸鈺明始終有著清晰的認知，并將解決此類問題，列入了今后的研究規(guī)劃。

陸鈺明介紹道：氮素對農(nóng)作物影響巨大，增加農(nóng)作物氮素吸收和利用效率，可降低成本、保障產(chǎn)量、利于環(huán)境，同時有望提高作物蛋白含量，促進解決國家蛋白質(zhì)短缺的糧食安全問題。在這一背景下，他決心領(lǐng)導(dǎo)團隊利用基因編輯技術(shù)來提高水稻跟玉米的氮肥利用效率。目前作為國家重點研發(fā)計劃青年項目的首席科學家，陸鈺明領(lǐng)導(dǎo)的水稻和玉米氮高效研究團隊，已經(jīng)建立了完整的氮高效分子設(shè)計體系，并與基因編輯育種企業(yè)未米生物合作，以替代“大豆蛋白”為目標，積極培養(yǎng)氮高效和高蛋白優(yōu)良品種。“我相信在我們的合作探索下，未來會產(chǎn)生更多變革性科研成果。”陸鈺明說。

“我想做一個我們國家自主的基因編輯育種體系，從底層的基因編輯工具，到基因的敲除、敲入與替換，再到基因的增強與減弱，最后落地育種，爭取貫通這一條線?！标戔暶鹘榻B道，“我們做基因編輯，要做有價值的研究，也要做能用得起來的研究?！蹦壳埃鳛槲疵咨锏目茖W顧問，他正以蛋白飼料等精深加工終端產(chǎn)品為導(dǎo)向，積極推動新一代自主精準育種體系的產(chǎn)業(yè)化落地。

科研工作者一定要具有廣闊的視野、遠大的理想，并敢于做嘗試。面向“通過育種創(chuàng)新，保障國家糧食安全”的最終目標，陸鈺明始終執(zhí)著而又堅定。“對于自己所設(shè)立的目標，不管工程量多大，需要耗費多少精力，我都會全力將其完成。”他堅定地說。