陳寧 李桂香

Merkel 細胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）是一種罕見的、呈神經(jīng)內(nèi)分泌分化的原發(fā)性皮膚腫瘤，通常表現(xiàn)為無癥狀、生長迅速的斑塊或結(jié)節(jié)，主要發(fā)生在老年人的日光暴露部位，具有很高的轉(zhuǎn)移率和死亡率。由于MCC 患者較少發(fā)生皮膚潰瘍性改變，且不同部位的多處病變也很少出現(xiàn)，使MCC與皮膚的其他病變難以鑒別，容易誤診。本研究報道1 例發(fā)生在右上臂內(nèi)側(cè)（非日光暴露部位）的MCC患者，并對文獻進行復習，以提高對本病的認識。

1 病例資料

1.1 一般資料患者，女，59 歲，因“發(fā)現(xiàn)右上臂腫物1 年余，切除術(shù)后半月”就診。1 年前，患者右上臂內(nèi)側(cè)無明顯誘因出現(xiàn)一約豌豆大小腫物，無疼痛、瘙癢不適，未予系統(tǒng)診治。后腫物逐漸增大約核桃大小，質(zhì)硬，伴有疼痛，患者遂就診于外院，MRI示：右肱骨下段內(nèi)緣皮下脂肪內(nèi)占位性病變，多考慮腫瘤性病變。排除相關禁忌證后，于2021-10-01 行手術(shù)切除，免疫組化：CD56（+）、突觸素（Syn）（弱+）、嗜鉻素 A（CgA）（+）、細胞角蛋白20（CK20）（+）、細胞角蛋白8/細胞角蛋白18（CK8/18）（+）、CD20（-）、CD3（-）、CK7（-）、增殖核抗原（Ki-67）（50%+），術(shù)后病理：結(jié)合免疫組化標記結(jié)果，右上臂中段內(nèi)側(cè)病變符合MCC，切緣可見腫瘤細胞，建議擴切?，F(xiàn)為行進一步診治，就診于我院，以“皮膚腫瘤”收住入院?；颊呋疾∫詠砩袂?，精神可，飲食睡眠可，二便正常，近期體重未見明顯增減，既往體健，否認傳染病及家族遺傳病史。

1.2 入院體格檢查體溫36.6℃，脈搏73 次/min，呼吸16 次/min，血壓108/79mmHg，神清，精神可，查體合作，右上臂內(nèi)側(cè)可見一7.0cm 手術(shù)切口，愈合良好，無紅腫及異常分泌物，觸之質(zhì)硬，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。心、肺、胸、腹部查體未見異常。四肢無畸形，雙下肢無水腫。

1.3 輔助檢查血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、常規(guī)止凝血、心電圖、胸片均未見異常。彩超檢查（雙側(cè)腋窩）：雙側(cè)腋窩未探及明顯增大淋巴結(jié)。

1.4 手術(shù)及病理結(jié)果皮損處給予擴大切除術(shù)，術(shù)后病理示（見圖1）：神經(jīng)內(nèi)分泌癌擴切后，殘腔周圍肉芽組織增生，伴多核巨細胞反應，未見癌殘留，皮膚切緣干凈。

圖1 術(shù)后病理（2021-10-15）

1.5 診斷、治療及隨訪結(jié)合2 次病理結(jié)果及根據(jù)AJCC 第8 版TNM 分期系統(tǒng)，患者明確診斷為：右上臂內(nèi)側(cè)MCC T2N0M0 ⅡA 期。2021-10-01 于外院行第一次手術(shù)切除，后為行進一步治療，于2021-10-15 在我院行二次擴切術(shù)，術(shù)中皮膚切緣干凈，未見癌組織殘留，彩超未探及增大淋巴結(jié)，病理活檢無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因該患者的疾病分期為ⅡA期，根據(jù)NCCN MCC 臨床實踐指南2021 版，選擇治療方案為廣泛手術(shù)切除病灶，術(shù)后定期隨訪觀察，術(shù)后不再行其他輔助治療。自二次術(shù)后隨訪至今6月余，患者疾病穩(wěn)定，預后需進一步觀察隨訪。

2 討論

MCC 是皮膚罕見的惡性腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，目前全球每年發(fā)病率為1～16/100 萬，且呈不斷增加的趨勢[1]。臨床上以老年患者多見，發(fā)病部位常見于日光暴露部位，如頭頸部及四肢，常見于真皮層，而表皮至皮下組織的任何一層均少見[2]。臨床表現(xiàn)為皮膚真皮層快速生長的紅斑性病變，此外，免疫功能低下的患者（如慢性淋巴細胞白血病、艾滋病、自身免疫性疾病的治療、實體器官移植和其他類型的癌癥）發(fā)生MCC 的風險更高[1，3，4]。

MCC 的發(fā)病機制尚不清楚，目前有兩種假設，一種是由紫外線輻射引起DNA 突變引發(fā)；另一種是感染默克爾細胞多瘤病毒（MCPyV）的患者因DNA整合導致病毒蛋白持續(xù)表達。這兩種形式都說明MCC 的免疫原性特征，為MCC 患者行免疫治療提供了有意義靶點[5]。

MCC 除了局部生長快，腫瘤全身進展也很快，MCC 經(jīng)常轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)和遠端器官。Song 等[6]提出區(qū)域淋巴結(jié)是MCC 最常見的第一個轉(zhuǎn)移部位。有報道稱MCC 可轉(zhuǎn)移至遠端器官，如肝臟、腎上腺、胰腺及乳腺[7～9]。由于患者往往是老年人，且腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性很高，MCC 患者的預后很差[1，3，4]。因此，早診斷、早治療可以提高患者的預后及生存率。

MCC 由于其非特異性特征，組織病理學及免疫組化染色對確診此病至關重要。組織病理學表現(xiàn)為：擴張性、結(jié)節(jié)性或彌漫性浸潤性病變，由帶圓形或橢圓形細胞核的藍色小細胞組成，有大量活躍的有絲分裂和凋亡小體，核質(zhì)比高，細胞質(zhì)稀少，染色質(zhì)粗糙，這是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特征[10]。雖然，電鏡下所見的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒提高了MCC 的診斷價值，但MCC 與其他的皮膚病變鑒別頗有難度，臨床上容易誤診，因此，鑒別診斷需基于免疫組織化學染色[11]。見表1。

表1 MCC 的免疫組化鑒別

對于疾病分期，目前采用AJCC 第8 版TNM 分期系統(tǒng)。同時MRI、PET-CT 及前哨淋巴結(jié)活檢也有助于臨床疾病分期，可以檢查出臨床表現(xiàn)陰性而淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的病變[2]。

對于MCC 的治療，根據(jù)疾病不同的臨床分期，選擇不同的治療方案。對于局部性病灶推薦手術(shù)切除病灶，為了降低局部復發(fā)風險，手術(shù)切緣可達1～3cm，同時做前哨淋巴結(jié)活檢，以便對腫瘤進行分期[1]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，MCC 對放療非常敏感。最近的一項薈萃分析證實，輔助放療可以顯著提高患者的生存率，并將局部進展和局部復發(fā)風險分別降低80%和70%[12]。因此，對于可行手術(shù)切除的患者，早期放療是一種很好的選擇[13]。對于晚期MCC患者，常采用系統(tǒng)性姑息治療，如輔助化療等[14]?；熤饕褂玫乃幬锸强ㄣK（或順鉑）和依托泊苷，或環(huán)磷酰胺、阿霉素（或表阿霉素）和長春新堿的組合，雖然療效起效快，但應答時間短，無進展生存期僅為3～8 個月，此外，這些藥物對老年患者有很強的毒性作用，患者通常不能耐受[15]。

近年來，隨著免疫療法的興起，化療將不再作為晚期患者的推薦治療方案。MCC 是一種具有免疫原性的腫瘤，表明其具有很大的免疫治療潛力。最近，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為晚期MCC 患者的新標準一線治療，ICIs 已被證實能明顯改善患者的總生存期[16～20]。目前只有針對程序性死亡配體1（PD-L1）的全人類單克隆抗體阿維魯單抗獲得FDA 和EMA 的批準。雖然ICIs 治療可以很大程度上改善MCC 患者的預后，但完全持久效應并不多見，而且對許多患者沒有效果。在這種情況下，可以選擇靶向治療。單克隆抗體貝伐珠單抗可以特異性地結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子，并且這種抗血管生成靶向治療的有效性已經(jīng)在MCC 動物模型中得到證實[21]。對于單用免疫治療和靶向治療無效的患者，應進一步考慮聯(lián)合療法。有研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成靶向治療可降低血管內(nèi)皮生長因子的免疫抑制作用，可與ICIs 聯(lián)合使用，提高患者的生存率[22]。

綜上所述，MCC 是一種罕見的皮膚癌，發(fā)病率在逐年增加。但因其臨床表現(xiàn)不典型，所以早期診斷需結(jié)合臨床病史、組織病理學和免疫組化檢查。治療方面，MCC 的管理需要一個多學科的團隊，根據(jù)疾病的臨床分期來選擇不同的治療方案，早期病灶以手術(shù)完整切除為主要治療方法，術(shù)后可合并放療。對于晚期病灶，免疫、靶向治療及抗血管生成治療可有明顯療效，但如何優(yōu)化MCC 當前可用的治療方案，仍為未來研究的重點。