于方 李婕

腎衰竭是臨床上常見的腎臟功能緩慢性減退疾病，死亡率與致殘率一直居高不下，當(dāng)前在小兒中的發(fā)病率也較高[1]。研究表明腎衰竭患兒多伴有免疫抑制，主要表現(xiàn)為體內(nèi)免疫復(fù)合物增多，從而使患兒在整體上出現(xiàn)免疫功能下降，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[2]。血液凈化為腎衰竭的主要治療方法，能夠凈化血液，暫緩疾病進(jìn)展，也可改善內(nèi)皮功能，提高膠體滲透壓，調(diào)節(jié)酸堿、水、電解質(zhì)平衡，保證營養(yǎng)供給，穩(wěn)定機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)[3，4]。但血液凈化在治療過程中需要血管通路，屬于侵入性操作，可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)血凝紊亂，這也是導(dǎo)致患兒預(yù)后不良的重要因素[5]。肝素為血液凈化治療中的主要抗凝劑，但有加重出血的危險(xiǎn)，影響患兒的腎功能，還可能使機(jī)體的炎癥反應(yīng)失控。枸櫞酸鈉為當(dāng)前比較重要的一種抗凝劑，具有局部抗凝且不影響全身凝血功能、無肝素相關(guān)的白細(xì)胞減少、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)[6，7]，能降低體外血離子鈣濃度，從而發(fā)揮有效、積極地抗凝作用[8]。并且停止輸入枸櫞酸鈉后對機(jī)體的影響較小，對阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，機(jī)體自身可完全代謝，本研究探討不同抗凝劑對血液凈化患兒腎功能、血清炎癥因子水平的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象選擇2012 年5 月～2021 年8 月在我院診治的腎衰竭患兒92 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腎衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；具有血液凈化的指征；對抗凝劑不過敏；預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；3～8 歲患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能衰竭者；膿毒性休克者；血液凈化期間死亡者；合并傳染性疾病者。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬知情同意本研究。

根據(jù)簡單1:1 隨機(jī)分配原則將92 例患兒分為枸櫞酸鈉組與肝素組，各46 例，兩組患兒的體重、身高、性別、年齡、入院至血液凈化時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法兩組患兒均給予血液凈化治療，采用4008s vertion V10 血液凈化儀，所有透析器均為一次性使用，應(yīng)用F6 聚砜膜器，每周血液凈化2～3 次，每次4～5h，碳酸氫鹽透析液流量200～250ml/min。

枸櫞酸鈉組給予局部枸櫞酸鈉（國藥準(zhǔn)字H20073117，四川綿竹鴻基制藥有限責(zé)任公司）抗凝，由血路管動(dòng)脈端輸入，輸入濃度為3.5mmol/L，輸入速度為15.0mmol/h。

肝素組給予肝素（國藥準(zhǔn)字H31022052，上海第一生化藥業(yè)有限公司）抗凝，由血路管動(dòng)脈端輸入，肝素的初始劑量為0.4mg/kg，1 天后維持輸注肝素劑量為0.2mg·kg-1·h-1。

兩組在血液凈化過程中均給予抗感染、抗炎、靜脈營養(yǎng)支持等治療，治療時(shí)間為4 周。

1.3 觀察指標(biāo)①治療前后采集患兒靜脈血2～3ml，靜置30min 后，3 000rpm 離心5min（離心半徑為15cm），取上層血清，采用美國Beckman 全自動(dòng)生化分析儀檢測血肌酐（Serum creatinine，Scr）、血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）。②記 錄 兩組在治療期間出現(xiàn)的抗凝不良反應(yīng)，包括代謝性酸堿中毒、低鈣血癥、出血、濾器凝血等。③治療前后采用全自動(dòng)凝血分析儀測定血液標(biāo)本的凝血酶時(shí)間（Thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）等指標(biāo)。④治療前后采用酶聯(lián)免疫法（Enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）檢測白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）與腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor -α，TNF-α）含量，檢測試劑盒購自北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Epidata 3.1 軟件建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 20.00 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。計(jì)量資料采用表示，組內(nèi)與組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腎功能比較治療后兩組的BUN 與Scr 明顯低于治療前（P<0.05），且枸櫞酸鈉組明顯低于肝素組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能比較（μmol/L，）

表2 兩組治療前后腎功能比較（μmol/L，）

2.2 兩組凝血功能比較兩組治療后的PT 與APTT明顯低于治療前（P<0.05），枸櫞酸鈉組明顯低于肝素組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能比較（s，）

表3 兩組治療前后凝血功能比較（s，）

2.3 兩組血清炎癥因子水平比較治療后兩組的血清IL-6 與TNF-α 水平明顯低于治療前（P<0.05），且枸櫞酸鈉組明顯低于肝素組（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（pg/ml，）

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（pg/ml，）

2.4 兩組抗凝不良反應(yīng)發(fā)生情況比較枸櫞酸鈉組治療期間代謝性酸堿中毒、低鈣血癥、出血、濾器凝血等不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%，低于肝素組的26.1%（P<0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n）

3 討論

患兒腎衰竭是指患兒腎功能部分或完全喪失的病理狀態(tài)，早期處理不當(dāng)會(huì)并發(fā)多器官功能障礙綜合征的幾率接近40%，病死率高達(dá)70%[9]。血液凈化對小分子物質(zhì)清除率較高，且治療時(shí)間較短，但是需要建立血管通道，為此需要加強(qiáng)抗凝管理[10]。本研究顯示治療后兩組的BUN 與Scr 明顯低于治療前，枸櫞酸鈉組明顯低于肝素組；枸櫞酸鈉組治療期間的代謝性酸堿中毒、低鈣血癥、出血、濾器凝血等不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%，低于肝素組的26.1%。表明枸櫞酸鈉在血液凈化過程中能改善腎功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。從機(jī)制上分析，血液凈化可通過吸附和對流機(jī)制清除循環(huán)中的炎性介質(zhì)，有利于重建機(jī)體免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)，可改善肺毛細(xì)血管的通透性，改善機(jī)體的氧彌散功能[11]。枸櫞酸又名檸檬酸，是體內(nèi)的代謝中間產(chǎn)物，可阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，還可從體外循環(huán)的動(dòng)脈端輸入枸櫞酸鈉形成枸櫞酸根離子，與血清離子鈣絡(luò)合成枸櫞酸鈣，從而發(fā)揮抗凝作用[12]。同時(shí)枸櫞酸鈉可對補(bǔ)體激活起抑制作用，其生物相容性較好，從而能有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。

清除毒性物質(zhì)、恢復(fù)機(jī)體正常內(nèi)環(huán)境是治療腎衰竭的主要目的[14]。血液凈化可糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，持續(xù)穩(wěn)定的清除體內(nèi)毒性物質(zhì)，從而促進(jìn)患兒預(yù)后的持續(xù)改善[15]。本研究顯示兩組治療后的PT 與APTT 明顯低于治療前，枸櫞酸鈉組明顯低于肝素組，表明枸櫞酸鈉在血液凈化過程中能促進(jìn)凝血功能恢復(fù)。從機(jī)制上分析，通過把枸櫞酸鈉輸入血管通路動(dòng)脈端，促使血液中鈣離子得以維持正常水平，有利于維持機(jī)體內(nèi)凝血功能正常。同時(shí)枸櫞酸鈉也能抑制補(bǔ)體的激活，從而有利于改善透析膜的生物相容性[16]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)腎衰竭的發(fā)生、發(fā)展不一定依賴細(xì)菌毒素、細(xì)菌的持續(xù)作用，炎癥介質(zhì)瀑布式級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)紊亂是腎衰竭發(fā)病的主要原因。IL-6 是急性反應(yīng)期炎癥介質(zhì)，也是一種重要的炎癥因子，能誘發(fā)對血管的免疫炎性損傷，還能誘導(dǎo)CRP 的合成。TNF-α 是炎癥反應(yīng)的最初啟動(dòng)者，能誘發(fā)白三烯、IL-6、前列腺素等次級炎癥介質(zhì)合成。IL-6 與TNF-α 可發(fā)揮協(xié)同作用，使機(jī)體表現(xiàn)出免疫抑制狀態(tài)，導(dǎo)致患兒死亡率增加。本研究顯示治療后兩組的血清IL-6 與TNF-α 水平明顯低于治療前，枸櫞酸鈉組明顯低于肝素組，表明枸櫞酸鈉在血液凈化過程中能抑制炎癥因子的表達(dá)。從機(jī)制上分析，枸櫞酸鈉減少粒細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)鐵蛋白，還可抑制炎性介質(zhì)和氧自由基的釋放，起到抗炎作用，從而改善膿毒癥患兒的微循環(huán)功能[17]，并且枸櫞酸鈉可通過“非選擇性”地清除炎癥介質(zhì)，也能夠吸附和濾過一些體內(nèi)炎癥介質(zhì)，降低炎癥介質(zhì)的濃度，從而穩(wěn)定患兒生命體征，減輕器官損傷[18]。本研究局限性在于病例數(shù)偏少，觀察時(shí)間較少，有待于進(jìn)一步研究。

總之，相對于肝素，枸緣酸鈉在血液凈化過程中能改善腎功能，減少血清炎癥因子的表達(dá)，有利于患者凝血功能的恢復(fù)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。