史晨旭，杜佳蓉，吳威，2*，劉蓮萱，楊關林，張會永，3*

1.遼寧中醫(yī)藥大學 中醫(yī)臟象理論及應用教育部重點實驗室，遼寧 沈陽 110847；2.珠?？萍紝W院，廣東 珠海 519041；3.遼寧中醫(yī)藥大學 附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032

葛根是我國最常見的中藥之一，具有悠久的臨床使用歷史。其始載于我國漢代的《神農本草經》，梁代陶弘景[1]《本草經集注》曾云：“即今之葛根，人皆蒸食之”，如今葛根被列入中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質目錄》。《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）自2005 年版起將葛根分別列為葛根、粉葛2個品種?！吨袊幍洹?020年版規(guī)定葛根為豆科植物野葛Puearia lobata（Willd.）Ohwi.的干燥根，習稱野葛。而豆科植物甘葛藤P.thomsoniiBenth.的干燥根習稱粉葛。兩者均味甘、辛，性涼，歸脾、胃、肺經，具有解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉、通經活絡、解酒毒的功效[2]。研究發(fā)現(xiàn)，葛根與粉葛化學成分非常相似[3-6]，在臨床應用中均作“葛根”使用，且同屬其他植物在國內部分區(qū)域也作中藥葛根使用，如食用葛、三裂葉葛、麻姆葛，作為粉葛藥材的來源有粉葛、食用葛、峨眉葛等，故本文一并綜述。葛根在臨床上常用于治療外感發(fā)熱頭痛、項背強痛、口渴、消渴、麻疹不透、泄瀉等疾病。近年來，諸多學者對葛根的化學成分進行了較為詳盡的研究，已從其根、莖、花、葉中分離了多種化學成分。1959 年，Shibata 等[7]首次報道葛根素為葛根的特有成分，Song 等[8]已詳細綜述了2014 年之前發(fā)表的有關葛根化學成分的研究，主要有黃酮、三萜、香豆素、皂苷等類化合物。本文在其基礎上補充了近年來葛根中化學成分研究進展，并對葛根中活性化合物進行總結。

1 化學成分

1.1 黃酮及其苷類

葛根中的黃酮類化合物多為異黃酮類，迄今為止，學者已經從葛根中分離出數十種黃酮類化合物，包括葛根素、大豆苷、大豆苷元、染料木素、鷹嘴豆芽素A、染料木苷、芒柄黃花素、芒柄花苷、3′-羥基葛根素、葛根素木糖苷、3′-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷、異甘草素等。黃酮類化合物既是葛根的特征性成分，也是其主要的有效成分，主要從葛根的根部分離，也有小部分從葛根的花、莖、葉中分離。葛根中分離出的大部分異黃酮類化合物都是大豆苷元的衍生物，C-4 和C-7 上的羥基常被葡萄糖、磷脂糖或木糖等糖殘基取代，形成7-O-或4-O-糖苷。近年來，學者從葛根中分離出30 多個黃酮類化學成分[9-26]，其名稱和化學結構見表1 和圖1。

圖1 葛根中黃酮類化合物的結構

表1 葛根中分離出的黃酮及其苷類化合物

續(xù)表1

1.2 有機酸類

葛根中含有多種有機酸類成分，包括沒食子酸等[8]。史軍杰[17]在云南產的葛根中發(fā)現(xiàn)了2 個新的有機酸類化合物，分別為4-O-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲酸（4-O-β-D-glucopyranosyloxy benzoic acid，42）和反式-對香豆?；掖妓幔╰rans-p-coumaroyl glycolic acid，43），結構見圖2。

圖2 葛根中的有機酸化合物結構

1.3 三萜類及三萜皂苷類

近年來學者對葛根中三萜類成分研究較多，目前已經從葛根中分離出了30 余個三萜類化合物，主要包括葛根皂醇A～C、槐二醇、大豆皂醇、大豆苷醇等，均具有五環(huán)三萜類骨架，其中大部分是具有3β-羥基-12-烯-齊墩果烷骨架的齊墩果烯烴型三萜（或三萜皂苷），糖鏈通常取代在3-羥基上，糖殘基包括鼠李糖基、葡萄糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基和葡糖醛酸。Chen 等[27]在葛根中發(fā)現(xiàn)了2 個齊墩果烷型三萜皂苷，分別為苦葛皂苷D、苦葛皂苷E。Lu 等[28]在葛根中發(fā)現(xiàn)了2 個齊墩果烷型三萜皂苷，分別為粉葛皂苷Ⅱ、粉葛皂苷Ⅲ，見表2和圖3。

圖3 葛根中的三萜類化合物結構

表2 葛根中分離出的三萜類化合物

1.4 其他類

有學者在葛根中分離到了去甲木脂素、二氫橙酮類、草素類、雙苯吡酮類等化合物，如吲哚-3-甲醛、野葛降木內酯A～C、花櫚木素等[17,23,29-30]，見表3和圖4。

圖4 葛根中的其他類化合物結構

表3 葛根中分離出的其他類化合物

2 藥理作用

目前，葛根已被廣泛應用于治療心血管系統(tǒng)疾病、癌癥、阿爾茨海默病、帕金森病、骨質疏松癥及糖尿病和糖尿病并發(fā)癥。葛根的主要活性成分（表4）具有心肌保護、降低胰島素抵抗、清除氧自由基、抗腫瘤、神經保護、抗炎、促進成骨細胞生成和保肝等作用。

表4 葛根中的活性化合物

2.1 對心血管系統(tǒng)作用

2.1.1 降壓作用 近年來，國內外學者對葛根中異黃酮的藥理作用進行了大量的研究，葛根素作為葛根異黃酮的主要成分受到廣泛的重視。Wu 等[34]通過網絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，葛根素是葛根中起到降血壓作用的主要化合物之一，此外染料木素及大豆苷也被證明對治療高血壓有效。對于鹽敏感高血壓模型大鼠，葛根素可以增加大鼠血液中一氧化氮（NO）及內皮素-1（ET-1）水平，抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核轉錄因子-κB（NF-κB）表達，抑制血管炎癥反應和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性，發(fā)揮降血壓、改善內皮功能、減輕心臟和血管重構的功能[35]。葛根素聯(lián)合芒果苷可以顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）的血壓和心肌組織中白細胞介素-6（IL-6）、IL-10、TNF-α的表達水平[36]。Shi 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能夠通過內皮型一氧化氮合酶/環(huán)磷酸鳥苷（eNOS/cGMP）通路降低SHR 大鼠的血壓，同時，緩解高血壓造成的心肌損傷和心臟的炎癥浸潤，以及心肌纖維化水平。此外，Li 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以提升血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）注射高血壓大鼠的磷酸化eNOS（Ser1177）表達、降低還原型輔酶Ⅱ（NADPH）、VACM1和轉化生長因子-β1（TGF-β1）和纖連蛋白的表達，從而降低血壓和恢復內皮細胞功能。Wu 等[39]研究表明，葛根素可以增加SHR 大鼠軟腦膜微動脈管徑、腦組織微血管的密度及MAPK 活性，減輕腦組織小動脈重構、水腫和缺血，發(fā)揮降壓和預防卒中的作用。此外，血管內皮依賴性舒張和收縮失衡也會導致血壓的升高，大豆苷和大豆苷元可以通過調控K+通道的開放和抑制血管平滑肌細胞內Ca2+內流影響血管舒張；葛根素通過NO 產生的內皮依賴機制和K+通道介導的內皮通路促進血管舒張[40]。該團隊還發(fā)現(xiàn)丹參和葛根聯(lián)合使用可以增強基底動脈血管平滑肌細胞的K+-磷酸腺苷（ATP）電流，抑制Ca2+內流，發(fā)揮血管擴張作用[41]。

2.1.2 心臟保護作用 葛根素能夠阻斷Ang Ⅱ誘導的心臟細胞外調節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）、p38和NF-κB活性及活性氧（ROS）的產生，干擾Ang Ⅱ介導的ROS 相關的下游信號通路[42]。此外，葛根素可以通過激活核轉錄因子E2相關因子2（Nrf2）預防壓力超負荷模型大鼠和Ang Ⅱ誘導的新生大鼠的心肌肥厚[43]。Liu 等[44]研究表明，葛根素在心肌肥厚大鼠模型中可以通過激活腺苷酸激活蛋白激酶-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（AMPK-mTOR）通路恢復心肌細胞自噬的作用，延緩心肌肥大的進展，抑制心肌細胞凋亡，穩(wěn)定肥大心肌細胞的電生理特性，緩解心律失常[45]。葛根素還可以降低心肌缺血后的收縮壓和心率，抑制星狀神經節(jié)、頸背根神經節(jié)神經元和交感神經元中的P2X 嘌呤受體3（P2X3）基因和蛋白的表達，促進心肌缺血后背根節(jié)（DRG）神經元及人胚腎HEK293 細胞ATP 激活電流的上調，表明葛根素通過阻斷P2X3 信號減輕心肌缺血性損傷[46-47]。此外葛根素還通過激活蛋白激酶B（Akt）信號通路抑制自噬小體的形成，對心肌損傷起到緩解作用[48]。Gao 等[49]發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA和葛根素聯(lián)合應用可以抑制炎癥早期巨噬細胞的數量、TGF-β和炎癥因子IL-6、IL-1β的表達、心肌梗死晚期的心肌纖維化及心室重構，顯著改善心肌梗死過程中的心室收縮和舒張功能，延長射血時間。黃幀檜等[50]發(fā)現(xiàn)，葛根素能夠抑制SHR 大鼠血漿中Ang Ⅱ含量，下調人巨噬細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和蛋白酶激活受體2（PAR2）mRNA 表達。葛根素通過抑制心臟TGF-1和Smad3 mRNA 的表達，增強心臟Smad7 mRNA 的表達，從而改善心肌纖維化[51]。

2.1.3 抗動脈粥樣硬化（AS）作用 血管內皮細胞功能的改變是多種心腦血管疾病的共同病理基礎，與AS等疾病的發(fā)生密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，葛根總黃酮通過誘導細胞G1期阻滯和抑制磷脂酰肌醇3-激酶/ERK（PI3K/ERK）通路的激活，從而有效地抑制氧化修飾的低密度脂蛋白（ox-LDL）和重組人血小板衍生生長因子-BB（PDGF-BB）刺激的血管平滑肌細胞（VSMC）增殖[52-53]。此外葛根素還可以抑制鈣化的VSMC 中RUNT 相關轉錄因子2（Runx2）的表達，通過ERK/PI3K-Akt信號通路減弱VSMC的成骨細胞分化，從而減輕AS 鈣化[54]。張程美等[55]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以減少炎癥因子和M2 型巨噬細胞產生，靶向作用于Toll樣受體4/NF-κB（TLR4/NF-κB）抗炎通路，進而發(fā)揮抗炎功能，減緩AS的慢性炎癥反應及斑塊形成。對于高脂血癥家兔模型，葛根素可降低其血脂，包括高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、三酰甘油（TG）、膽固醇（TC），抑制主動脈內膜增厚，減輕內膜損傷，抑制NF-κB 通路功能和黏附分子（AMs）水平的上調，延緩AS斑塊形成和炎癥反應[56-57]。Deng 等[58]發(fā)現(xiàn)葛根素可以顯著降低ox-LDL 誘導的組織因子（TF）表達，增加Akt 磷酸化，導致NO 生成增加并抑制ERK1/2 和NF-κB 的激活，抑制冠狀動脈疾病血栓形成。葛花苷和葛花苷元可以有效抑制輔酶A 還原酶，最大半數抑制濃度（IC50）分別為48、36 μmol·L-1，可以顯著降低血清TG和TC水平，提升HDL-C水平，改善高脂血癥[59]。

2.2 抗糖尿病作用

2.2.1 降糖作用 葛根具有良好的抗糖尿病作用，葛根、葛根素單獨應用，以及葛根與降糖藥或胰島素聯(lián)合應用均可以顯著降低2 型糖尿病大鼠的血糖[60-61]。葛根主要通過改善胰島素抵抗和保護胰島β細胞發(fā)揮降糖作用，葛根醇提物具有較強的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）活性抑制作用，可改善胰島素抵抗人肝癌細胞HepG2 的胰島素敏感性并增強其葡萄糖攝取的能力[62]。Seong 等[24]研究表明，葛根中分離出的三萜類化合物羽扇豆醇和羽扇烯酮具有抑制PTP1B 活性的能力，異黃酮類化合物大豆苷元、染料木素和毛蕊異黃酮具有抑制葡糖苷酶的活性。此外，Chen 等[63]研究表明，葛根素通過增強棕櫚酸酯誘導的胰島素抵抗性L6 細胞和糖尿病大鼠的胰島素敏感性。楊維波等[64]研究表明，葛根素能夠上調PI3K、Akt、AMPK、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）基因和蛋白的表達，促進葡萄糖運轉，并且增加地塞米松誘導的脂肪細胞3T3-L1 胰島素抵抗模型的葡萄糖利用率，改善胰島素抵抗。徐文婷等[65]研究表明，葛根素還可以調節(jié)妊娠期糖尿病大鼠的血糖、血脂，改善糖脂代謝和胰島素抵抗，降低血清中IL-6、瘦素及TNF-α水平，提升心房鈉尿肽（ANP）水平，從而抑制妊娠糖尿病大鼠的炎癥反應。其次，葛根素可以通過抑制CoCl2誘導的PI3K/Akt通路激活和恢復體內胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）和胰十二指腸同源框因子-1（Pdx-1）的表達，從而保護β細胞功能、減少β細胞的凋亡[66-67]。

2.2.2 抗糖尿病血管病變 葛根還在防治糖尿病血管病變中發(fā)揮明顯作用，葛根提取物和葛根素顯著減弱高血糖誘導的NOD 樣受體家族pyrin 域3（Nlrp3）炎性小體表達，同時減少細胞內ROS 的產生和觸發(fā)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的釋放，從而改善內皮功能[68-69]。鳶尾苷元[70]和葛根素[71]可以抑制糖尿病大鼠模型主動脈血管細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體（LOX-1）、ET-1、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）和NOX4的表達，鳶尾苷元[70]還可以恢復胰島素受體底物-1（IRS-1）功能，改善胰島素抵抗，抑制ROS表達，改善血管炎癥和氧化應激反應。

2.2.3 抗糖尿病腎?。―N）葛根還可以顯著改善DN。葛根醇提取物可以通過抑制腎臟氧化應激保護腎功能和延緩DN 的發(fā)展，且呈劑量依賴性降低鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠的血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、肌酸（CRE）、肌酐清除率和尿白蛋白排泄，減輕腎肥大及腎小球系膜擴張[72-73]。Chen等[74]研究表明，葛根、山楂混合物可以通過抑制PI3K/Akt 通路，間接降低α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和膠原Ⅳ水平，改善糖尿病大鼠的腎損傷。Shukla 等[75]研究表明，葛根提取物以劑量依賴的方式顯著抑制蛋白激酶-α（PKC-α）的表達、升高誘導型一氧化氮合酶（iNOS）水平，并抑制TNF-α和IL-6 表達，減輕DN 炎癥反應。She 等[76]研究表明，葛根素可以明顯改善糖尿病大鼠的腎臟指數和體質量。Li 等[77]發(fā)現(xiàn)，葛根素可以通過上調沉默信息調節(jié)因子2 相關酶1（SIRT1）抑制NF-κB 活性、足細胞中超氧化物的產生及NOX4 表達。葛根提取物通過抑制缺氧誘導因子-1（HIF-1）和血管內皮生長因子（VEGF）的表達，恢復足細胞特異性蛋白nephrin 的表達，改善足細胞功能，降低慢性高血糖引起的腎臟損害，延緩DN的發(fā)生[78]。

2.2.4 抗糖尿病視網膜病變（DR）DR 是糖尿病病程中重要的病理變化，研究表明葛根提取物能顯著降低DR 大鼠血清支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）水平，發(fā)揮治療作用[79]。此外葛根素能夠降低血糖、抑制晚期糖化終產物（AGEs）修飾蛋白的生成及其在視網膜的蓄積，改善糖尿病大鼠視網膜的病理損害[80]。張啟明等[81]發(fā)現(xiàn)葛根素可以調節(jié)視網膜組織伊凡斯藍滲透量及神經節(jié)細胞的凋亡，降低大鼠視網膜組織中IL-1β、TNF-α及丙二醛（MDA）水平，抑制Nrf2/ERK 信號通路，減輕DR的炎癥反應及氧化應激。郝麗娜等[82]研究表明，葛根素通過下調亞硝酸陰離子（ONOO-）水平和iNOS表達抑制糖尿病大鼠視網膜色素上皮細胞的凋亡。葛根素還可以降低視網膜血管內皮生長因子和IL-1β的表達水平，增強Nrf2 和血紅素氧合酶1（HO-1）mRNA 表達，顯著降低STZ 誘導的糖尿病大鼠的血糖水平和白內障發(fā)生率[83]。

2.3 抗腫瘤作用

2.3.1 影響細胞凋亡相關基因的表達，誘導細胞凋亡 多項研究表明，葛根素在肺癌細胞A549及結腸癌細胞SW480、HT-29 中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，通過上調Caspase-3/7/9、淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）關聯(lián)死亡啟動子重組蛋白（Bad）和Bcl-2 相關蛋白X（Bax）的表達，下調Bcl-2、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-3、MMP-9 和VEGF 的表達，促進細胞色素C 從線粒體向細胞質的釋放[84-87]。此外，葛根素可通過增強Caspase-3/9 的活性和Bax 表達，抑制PI3K、p-Akt、β-catenin、Wnt、p21、p53 及Bcl-2的蛋白表達，顯著抑制人乳頭瘤病毒（HPV）陽性宮頸癌中HeLa細胞的增殖和遷移速率，并誘導細胞凋亡[88-89]。邵化敏等[90]發(fā)現(xiàn)，葛根總黃酮對急性髓系白血病的4 種細胞株有明顯的抑制能力，其中抑制能力強弱分別為NB4 細胞＞Kasumi-1 細胞＞U937 細胞＞HL-60細胞，并且使G1/G0期細胞比例降低，S期細胞比例升高[91]。葛根對NB4 細胞凋亡作用與活化c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號通路，啟動Caspase凋亡級聯(lián)反應，下調早幼粒細胞白血病/維甲酸受體α（PML-RARα）、bcl-2 相關表達有關[92]。從葛根中分離出的鳶尾苷元和染料木素對多種人類癌細胞具有細胞毒作用，其中鳶尾苷元可以誘導人原髓細胞白血病細胞HL-60 向粒細胞和單核/巨噬細胞分化，并引起細胞內DNA 的凋亡改變，還可抑制表皮生長因子（EGF）受體的自磷酸化，抑制Bcl-2 蛋白的表達和腫瘤細胞的生長[93]。

2.3.2 調節(jié)細胞周期 葛根在膀胱癌T24 細胞系中通過Caspase-3 依賴性途徑誘導細胞凋亡，使G2/M期介導細胞周期停滯，抑制NF-κB、SIRT1/p53信號通路，下調p-p65、磷酸化的核因子κB 抑制因子α（p-IkBα）和環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達，誘導膀胱癌T24細胞凋亡[94-95]。在T24和EJ細胞中，葛根素能夠下調磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）和pp70 核糖體蛋白S6 激酶（p-p70S6K）的表達水平，阻斷G0/G1期的細胞周期，并誘導膀胱癌細胞凋亡[96]。葛根素可以阻斷細胞周期S 期到G2/M 期的轉換，抑制人乳腺癌去卵巢裸鼠腫瘤生長[97]，在人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細胞中也觀察到了同樣的效果，使腫瘤細胞停滯在了G2/M 期，此外還觀察到葛根素可以通過下調MMP-16 和Caspase-3 表達增強細胞凋亡，抑制趨化因子受體7（CCR7）、MMP-2、MMP-9、ICAM 和血管細胞黏附分子（VCAM）的表達及NF-κB活化，改善慢性炎癥[97-100]。

2.3.3 調整相關信號分子 葛根對腫瘤細胞的抑制作用與多種信號通路有關，如PI3K、Akt、MAPK、ERK、信號傳導及轉錄激活蛋白（STAT）通路等。葛根素可以通過PI3K/Akt 和MAPK/ERK1/2 方式誘導非小細胞肺癌（NSCLC）細胞自噬，并通過抑制NF-κB 磷酸化，在人套細胞淋巴瘤中發(fā)揮抗癌活性[101-102]。葛根素聯(lián)合5-氟尿嘧啶能夠抑制SMMC7721 細胞裸鼠異種移植模型腫瘤的生長，下調MMP 水平，升高ROS、Caspase-3/8/9 和凋亡誘導因子（AIF）mRNA 水平，提高MAPK 蛋白表達水平、超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）含量，降低MDA 含量，表明葛根素發(fā)揮抗腫瘤作用與MAPK 通路、氧化應激和線粒體凋亡途徑有關[103-106]。此外，從葛根中提取的刺芒柄花素通過抑制PI3K 通路，降低MMP-2 和MMP-9 的表達，上調基質金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）、TIMP-2的表達，從而抑制乳腺癌細胞MDA-MB-231和4T1 的遷移和侵襲[107]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤異種移植小鼠腹腔注射刺芒柄花素后，可以抑制STAT3/5 通路的激活和誘導細胞周期阻滯，抑制腫瘤生長[108]。葛根素還可以通過阻斷Akt/c-Myc信號抑制肺癌干樣細胞A549-LCSLC 的侵襲和生長及自我更新能力[109]。

2.3.4 逆轉腫瘤細胞耐藥性及化療敏感性 研究表明，葛根素可以改善胃癌細胞SGC7901/VCR和乳腺癌細胞MCF-7 的多重耐藥性[110-111]。此外，葛根素能夠增強肝癌細胞對化療藥物的敏感性，并協(xié)同誘導HepG2 細胞凋亡[99]。鳶尾苷元聯(lián)合紫杉醇可增強紫杉醇對多種卵巢癌細胞（MPSC1、A2780、SKOV3）的殺傷作用并且降低化療耐藥性[112]。

2.3.5 抑制腫瘤細胞遷移、誘導腫瘤細胞凋亡和自噬 葛根素可以下調miR-21 表達從而抑制磷酸酶張力蛋白同源物基因（PTEN）的功能，恢復上皮細胞-間充質轉化（EMT）活性，抑制肝細胞癌（HCC）細胞增殖、遷移、腫瘤形成和轉移[113]。葛根素能夠抑制人卵巢癌細胞HO-8910的侵襲和遷移，從而抑制惡性細胞中雌激素的刺激作用[114]。在胃癌細胞HGC-823 和食管癌細胞Eca-109 中，葛根素聯(lián)合5-氟尿嘧啶用藥效果優(yōu)于單獨用藥，顯著減少了腫瘤體積和質量[115-116]。葛根素以劑量依賴的方式抑制慢性粒細胞白血病細胞K562[117]和髓系白血病細胞HL-60 增殖及HL-60 細胞裸鼠移植瘤[118]的活力，并促進細胞凋亡和自噬。此外，在葛根中分離出的染料木素對雌激素受體（ER）陽性的MCF-7 和ER 陰性的MDA-MB-231 乳腺癌細胞表現(xiàn)出顯著的細胞毒活性[119]；4′，6-二甲氧基-8-羥基-7-羥甲基異黃酮和4′，8-二羥基-7 羥甲基-6-甲氧基異黃酮對NB4、A549、SHSY5Y、PC3、MCF7 細胞均表現(xiàn)出顯著的細胞毒活性[12]。

2.4 對神經系統(tǒng)的作用

2.4.1 抗阿爾茨海默?。ˋD）作用 葛根可以通過多種機制緩解AD。Choi等[31]研究發(fā)現(xiàn)，葛根乙酸乙酯提取物可以明顯緩解β-淀粉樣蛋白（Aβ）誘導的PC12 細胞毒性，從而緩解AD；并且通過進一步分離提取物發(fā)現(xiàn)，染料木素、鷹嘴豆芽素A、印度黃檀苷、野葛醇B有較強的神經保護作用。在AD大鼠模型中，葛根素可以通過促進總膽堿酯酶（TChE）、MDA 表達和抑制SOD 的表達改善大鼠學習記憶力[120]。在原代培養(yǎng)的海馬神經元中評價葛根水提物和葛根素對寡聚體Aβ誘導的神經毒性保護作用，發(fā)現(xiàn)前者更加明顯地降低Aβ沉積、Tau 蛋白磷酸化和炎癥反應，升高突觸素和胰島素降解酶的水平，對抗Aβ25～35的毒性。長期全身給藥葛根水提取物可預防Aβ25～35寡聚體誘導的小鼠焦慮、認知障礙和AD 相關的神經病理特征[121]。葛根70%乙醇提取物具有適度的淀粉蛋白前β-分解酶1（BACE1）抑制潛能，進一步從葛根提取物中分離出的羽扇豆醇和羽扇烯酮顯示出強效的BACE1 活性[122]。Koirala 等[123]從葛根中分離出香豆雌酚和葛根酚，其中香豆雌酚具有明顯的乙酰膽堿酯酶（AChE）和丁酰膽堿酯酶（BChE）活性，IC50分別為42.33、24.64 μmol·L-1，是雙膽堿酯酶（ChE）的抑制劑；葛根酚對BACE1 有較強的抑制作用，其IC50為28.17 μmol·L-1。葛根素對Aβ誘導的神經細胞凋亡具有保護作用，可以抑制AChE 活性，下調COX-2 的表達，同時減輕中樞大腦皮層和海馬組織中病理改變[124]。此外，葛根素和鳶尾苷元通過下調Bax/Bcl-2 比值，阻斷JNK、p38和Caspase-3的激活，減少ROS、SOD聚集，保護神經元免受氧化應激誘導的細胞凋亡，起到抗AD 的作用[125-126]。葛根素還可以通過調節(jié)谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、SOD、MDA 水平，減輕STZ 誘導的散發(fā)性阿爾茨海默?。⊿AD）小鼠的學習記憶損傷，抑制氧化應激反應[127]。

2.4.2 抗帕金森（PD）作用 PD 小鼠給予葛根素治療后，自發(fā)活動明顯增加，癥狀顯著改善，其機制主要是抑制小鼠iNOS表達和炎癥反應、減少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）注射誘導的ROS生成、增強GSH 活性和膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（GDNF）表達[128-129]。葛根素可以明顯促進多巴胺神經元的存活、增殖和分化，改善PD 癥狀[130]。多項研究表明，葛根素通過提高大鼠黑質γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）、GSH、過氧化氫酶（CAT）、SOD 活性，提高c-fos、c-jun、COX mRNA 水平及Nrf2、cAMP 反應元件結合蛋白（CREB）、醌NADH 脫氫酶1（NQO1）蛋白表達水平，增加黑質組織神經細胞尼氏小體數量，減輕神經細胞氧化應激性損傷，下調黑質HO-1 mRNA、MDA 和iNOS 水平，抑制紋狀體細胞凋亡信號通路和上調膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子的表達，發(fā)揮改善黑質功能和神經細胞的保護作用[131-136]。此外，葛根提取物及葛根主要成分大豆苷元對脊髓小腦共濟失調3 型（SCA3）神經元損傷具有保護作用[137]。Zhang 等[138]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素通過阻止酪氨酸羥化酶（TH）陽性神經元的丟失，減輕魚藤酮對SHSY5Y細胞和動物模型的毒性。

2.4.3 抗抑郁作用 葛根素通過減輕海馬神經元損傷、抑制神經元早期凋亡、增加腦組織單胺類遞質含量及上調腦組織環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白/腦源性神經營養(yǎng)因子（CREB-BDNF）信號通路主要蛋白水平，發(fā)揮神經保護及抗圍絕經期抑郁癥作用[139]。

2.5 對骨系統(tǒng)的作用

葛根對骨系統(tǒng)的作用主要體現(xiàn)在成骨細胞與破骨細胞平衡的調節(jié)作用。第一，抑制破骨細胞。葛根提取物可以抑制破骨細胞中MAPK 活性和CREB、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1β（PGC1β）的激活，表明葛根通過調節(jié)MAPK/CREB/PGC1β信號從而抑制破骨細胞分化[140]。葛根素可以抑制巨噬細胞活化及TNF-α、IL-1β、NF-кB信號通路和前列腺素E2（PGE2）表達，下調破骨細胞形成過程中細胞抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、組織蛋白酶K和MMP-9 mRNA表達，抑制破骨細胞前體的遷移，阻止破骨細胞形成和骨吸收[141-143]。葛根素能夠明顯降低去卵巢導致的骨質疏松模型小鼠的體質量，提高子宮指數，改善小鼠骨質疏松癥狀，顯著升高小鼠血鈣、血磷、堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素（OPG）水平，并能明顯上調骨保護素/NF-κB受體活化因子配體（OPG/RANKL）比值，起到拮抗破骨細胞的作用[144]。第二，促進成骨細胞增殖分化。葛根素具有較強的誘導脂肪干細胞向成骨分化作用，且與時間和濃度具有一定的正相關性，還可以抑制吡格列酮和過氧化氫誘導的成骨細胞凋亡和損傷[145-147]。葛根素可以促進2 種ER 亞型的人成骨細胞MG-63 的增殖和分化，通過ERα依賴的途徑降低IL-6 水平，并對抗順鉑誘導的凋亡，使細胞G1期明顯縮短、G2/S 期明顯延長，促進細胞增殖[148-149]。葛根素對成骨細胞增殖、分化和存活的影響是通過MEK/ERK、PI3K/Akt 途徑和ER 途徑共同介導的[150]。在胚胎成骨細胞MC3T3-E1 中，葛根素可以通過提高Runx2 表達水平促進成骨細胞增殖分化，通過p38 MAPK 通路抑制地塞米松誘導的MC3TEE1 細胞凋亡[151-153]。芒柄花素可以改善卵巢切除引起的骨質疏松改變，減少最大載荷和斷裂載荷下的位移，改善骨化學指標[154]。

2.6 解酒及保肝作用

水飛薊和葛根復合物可以降低大鼠肝臟丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）含量及肝組織中MDA、NF-κB、TNF-α表達水平，增加GSH、SOD活性，還可以通過上調肝臟激酶B1基因/腺苷酸激活蛋白激酶/乙酰輔酶a 羧化酶（LKB1/AMPK/Acc）信號通路減輕酒精性肝脂肪變性，改善酒精性肝纖維化[155-157]。飲酒之前適量飲用葛根飲料能起到防醉、解酒的作用，有效避免或減輕酒精造成的急性肝臟損傷[158]。從葛根中分離出的8-C-葡萄糖-鷹嘴豆素甲能顯著延長小鼠對酒精的耐受時間，縮短小鼠的醉酒時間，降低血液中的乙醇濃度，提高肝中乙醇和乙醛脫氫酶的活性[19]。葛根素能有效減輕2-乙酰氨基芴灌喂+2/3 肝切除誘導的非酒精性肝損傷大鼠的肝臟損傷程度，降低血清ALT、AST、ALT-GT、血清磷酸酶（AKP）、直接膽紅素（DBIL）和總膽紅素（TBIL）水平，調節(jié)促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、TGF-β1與抗炎細胞因子IL-10 的平衡，抑制肝細胞凋亡和Caspase-3 表達，抑制肝組織中p-mTOR、p-Akt 的活性，激活mTOR 信號通路[159]。在CCl4誘導的肝損傷模型中，葛根素可以通過抑制血清聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）、ALT、AST、MAD 和NF-κB蛋白表達，進而改善線粒體功能，緩解肝纖維化和肝毒性，起到保肝護肝的作用[160-161]。Wang等[162]發(fā)現(xiàn)葛根素通過激活PI3K/Akt 通路改善脂肪酸代謝改善高脂高糖飼料引起的小鼠肝臟組織病理學異常，降低肝臟脂質含量和纖維化水平。劉淑霞等[163]發(fā)現(xiàn)，葛根保肝茶對對乙酰氨基酚所致的藥物性肝損傷具有較強的抑制作用，且呈劑量依賴性。

2.7 解熱鎮(zhèn)痛作用

謝恒韜等[164]研究表明，葛根素可以改善外周神經損傷導致的大鼠機械痛敏和熱痛敏，抑制大鼠辣椒素受體1（Trpv1）和瞬時受體電位A1（Trpa1）的表達。葛根素通過抑制IL-1、IL-6、TNF-α表達，減輕大鼠背根神經節(jié)（DRG）神經病理性疼痛及角叉菜膠致痛和機械痛覺過敏[165-166]。葛根素對神經系統(tǒng)的組織損傷或炎癥導致慢性神經病理性疼痛有較好的抑制作用，主要是通過降低大鼠燒傷后痛敏感和慢性束縛損傷（CCI）大鼠模型中P2X3 受體水平以緩解燒傷后痛覺過敏和神經病理性疼痛[167-168]。Yao等[169]研究發(fā)現(xiàn)脂多糖（LPS）誘導的大鼠發(fā)熱模型注射葛根素后，下調了大鼠體溫和IL-1β、TNF-α、IL-6、PGE2、NO表達水平，阻斷了LPS誘導的NF-κB活化和MAPK磷酸化，提示其解熱作用與抑制NF-κB活化和MAPK途徑調節(jié)內源性熱原的合成和釋放有關。

2.8 植物雌激素樣作用

葛根素是葛根中的主要植物雌激素，具有明顯的雌激素效應。葛根素對成年去卵巢大鼠具有明顯的17β-雌二醇-3-苯甲酸酯（E2b）樣作用，包括誘導子宮質量增加，雙向調節(jié)ERβ表達，提高生長激素水平，有降低α亞基mRNA 轉錄水平和升高催乳素水平[170]。葛根素可以修復維甲酸誘導的雌性骨質疏松大鼠生殖系統(tǒng)，恢復血清雌二醇（E2）含量、大鼠子宮腔徑、管徑厚度、上皮厚度、肌層厚度、腺體數以及陰道萎縮和陰道上皮厚度[171]。葛根素還可以增加內源性雌激素如黃體生成素（LH）的分泌而改善卵巢早衰，減少內膜嗜酸性粒細胞的滲出，降低血清VEGF 濃度，抑制外源性雌激素誘導的子宮內膜的滲出[172-173]。

2.9 抗氧化活性

葛根提取物及其活性化合物如葛根素、大豆苷元、鳶尾苷、鳶尾苷元、異葒草素等具有良好的清除自由基和抗氧化活性，其作用機制與調節(jié)COX-2、SOD、MDA、ET-1、NO、GSH等氧化應激相關因子有關[25,174-176]。葛根醇提取液可以通過抑制ROS 生成，保護人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）免受魚藤酮誘導的氧化應激和凋亡[177]。葛花中提取的3′-羥基鳶尾苷元-7-O-β-D-木糖基-（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷也表現(xiàn)出了抗自由基活性[9]。葛根素通過ER 依賴的Gβ-1/PI3K/Akt 通路增加HO-1 活性，從而增強細胞抗氧化能力，保護細胞免受氧化應激損害[178]。在單側輸尿管梗阻（UUO）小鼠模型中，葛根素可明顯抑制上皮細胞凋亡，降低NOX4 表達，抑制H2O2誘導的氧化應激激活的上皮細胞凋亡和MAPK 表達，從而減輕腎纖維化[179]。

2.10 抗炎作用

葛根顯示出抗炎活性并且可以減少多種炎癥因子包括IL-1β、TNF-α、IL-6、NF-κB抑制蛋白（IκB）的釋放，主要通過抑制NF-κB 和激活蛋白-1（AP-1）、β干擾素TIR 結構域銜接蛋白（TRIF）、MAPK 通路來減輕炎癥反應。葛根素可以提高Na＋-K＋-ATP酶活性，降低C-反應蛋白水平，從而抑制游離脂肪酸積累的關鍵因子CD36 的表達和全身炎癥反應，減輕心肌脂毒性[180]。葛根提取物可以減少結腸黏膜巨噬細胞的浸潤，減少結腸黏膜及黏膜下層F4/80陽性細胞數量[181]。葛花苷和葛花苷元可以緩解2，4，6-三硝基苯磺酸誘導的小鼠結腸炎[182]。葛根中提取的芒果苷和異葒草素是COX-2 的有效抑制劑，可以抑制NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體復合物及其下游信號分子，減輕卡拉膠誘導的炎癥動物模型的炎癥反應[26]。葛根葉提取物及其主要成分刺槐苷通過調節(jié)JNK、TANK 結合激酶1（TBK1）和STAT1 的激活，抑制脂多糖誘導的iNOS、COX-2、TNF-α和IL-6 的產生[32]。鳶尾苷元通過抑制小膠質細胞活化，下調炎癥介質iNOS、COX-2、TNF-α和IL-6 表達，抑制NF-κB/ERK/JNK相關信號通路，從而抑制神經元炎癥[183]。葛根中分離出的2個黃酮類化合物3′-甲氧基新葛根素B、3′-甲氧基新葛根素A 可以呈劑量依賴性的抑制RAW 264.7細胞產TNF-α和IL-6[11]。

2.11 其他

葛根還顯示出了對視網膜保護、改善脂代謝及免疫調節(jié)作用。首先葛根素可以顯著降低視網膜神經節(jié)細胞的ROS 和MDA 水平，下調iNOS 的表達，通過JNK/p38MAPK 通路對N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）誘導的細胞凋亡和視網膜節(jié)細胞損傷起到保護作用[184]。還可以通過降低血清和視網膜鐵含量，減輕鐵超載小鼠視網膜的病理生理變化和視網膜鐵沉積，對視網膜損傷起到保護作用[185]。其次，Buhlmann 等[186]發(fā)現(xiàn)葛根提取物可誘導棕色脂肪細胞活性，觸發(fā)腹股溝脂肪組織中棕色樣細胞的形成，減輕體重，改善糖代謝，對其進行分離后發(fā)現(xiàn)，大豆苷元和染料木素是誘導棕色脂肪細胞活性的主要成分。Choi 等[187]發(fā)現(xiàn)葛根中分離出的染料木素和染料木苷能夠抑制3T3-L1 細胞脂肪形成過程中的脂質積聚，對肥胖產生積極作用。Dong 等[33]的實驗表明葛根多糖可誘導巨噬細胞釋放NO 等細胞毒分子，分泌細胞因子（TNF-α、IL-6），增強RAW 264.7 巨噬細胞的吞噬功能，發(fā)揮免疫調節(jié)作用。

3 討論

葛根作為我國傳統(tǒng)的中藥材，用藥歷史悠久、功效廣泛、藥理作用豐富，是臨床上常用中藥之一，在中藥飲片中占有重要地位，同時葛根作為藥食同源品，亦有悠久的食用歷史。葛根在治療心腦血管疾病、治療糖尿病、抗腫瘤、預防骨質疏松、發(fā)揮雌激素作用、抗炎、抗氧化等方面發(fā)揮重要作用。迄今為止，在葛根中已發(fā)現(xiàn)了100 余個不同種類的化合物，為其藥理作用和作用機制研究提供了扎實的基礎。目前對于葛根的研究主要集中在葛根黃酮類化合物中，其中最主要的是葛根素的研究。由于中藥具有多靶點、多成分的特點，在一些葛根醇提物和水提物研究中發(fā)現(xiàn)其藥理作用要優(yōu)于單體葛根素或其他活性化合物，提示需要對葛根多成分、多靶點的機制進行研究。在今后的工作中可以著重對葛根中新的活性成分和多成分、多靶點、多療效進行深入研究，為葛根藥材的臨床使用提供更充分的科學依據。