王慶玲, 趙 成, 易莉莎

(1. 廣東省廣州市婦女兒童醫(yī)療中心, 廣東 廣州, 510000;2. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東 廣州，510145)

卵巢癌為臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一。據(jù)相關(guān)研究[1]統(tǒng)計(jì)，卵巢癌發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，死亡率位居各類婦科腫瘤的首位。卵巢癌早期缺乏典型臨床癥狀，約70%以上的患者確診時(shí)已屬晚期，在此情況下尋找特異性指標(biāo)意義重大。研究[2]指出，激肽釋放酶10(HK10)參與了卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，且認(rèn)為其水平的升高或降低與卵巢癌預(yù)后相關(guān)。但臨床上有關(guān)這方面的研究報(bào)道相對(duì)較少，其作用機(jī)制尚未明確。本研究選取86例卵巢腫瘤患者與32例健康體檢女性(健康體檢組)的臨床資料進(jìn)行分析，探討卵巢癌患者血清HK10水平與臨床病理特征及化療療效的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2020年5月診治的86例卵巢腫瘤患者與32例健康體檢女性(健康體檢組)的臨床資料進(jìn)行分析。其中卵巢腫瘤患者根據(jù)腫瘤性質(zhì)分為卵巢癌組(n=35)與卵巢良性腫瘤組(n=51)。卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn): 符合《2019NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌臨床實(shí)踐指南(第1版)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診。卵巢腫瘤患者納入標(biāo)準(zhǔn): ①臨床資料完整者; ② 首次發(fā)病卵巢疾病者，既往未經(jīng)手術(shù)治療; ③ 經(jīng)病理檢查確定性質(zhì)者; ④ 卵巢癌患者于本次研究前未經(jīng)化療治療。健康體檢者納入標(biāo)準(zhǔn): ① 血清學(xué)資料完整者; ② 認(rèn)知功能正常者。 排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并全身感染性疾病者; ② 伴有嚴(yán)重自身免疫性疾病者; ③ 伴有凝血功能異常者。卵巢癌組年齡30～65歲，平均(44.65±3.21)歲; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～25 kg/m2, 平均(21.45±1.32) kg/m2; 卵巢良性腫瘤組年齡29～65歲，平均(44.63±3.19)歲; BMI 19～25 kg/m2, 平均(21.49±1.30) kg/m2; 健康體檢組年齡28～66歲，平均(44.58±3.26)歲; BMI 19～26 kg/m2, 平均(21.43±1.36) kg/m2。3組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查內(nèi)容及其方法: 設(shè)計(jì)統(tǒng)一病例調(diào)查表，由專業(yè)醫(yī)師收集卵巢癌患者的臨床資料，包括年齡、腫瘤直徑、病理分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度、臨床分期等。

1.2.2 化療方法: 第1天，紫杉醇(海南全星制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084032)135～175 mg/m2, 靜脈滴注; 第1天，卡鉑(上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203353) 300 mg/m2, 靜脈滴注, 21 d為1個(gè)周期，每次用藥后停藥3周; 共6個(gè)周期。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測(cè): 于入院時(shí)空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3 mL, 離心處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清HK10水平，試劑盒由美國(guó)R&B公司提供。

1.3 觀察指標(biāo)

① 對(duì)比3組HK10水平。② 觀察不同病理特征的HK10水平變化。③ 分析臨床病理特征(分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度、臨床分期)對(duì)HK10水平的影響。④ 觀察卵巢癌患者經(jīng)化療治療后的總有效率。⑤ 評(píng)估HK10預(yù)測(cè)化療療效的曲線下面積(AUC)值、敏感度、特異度。

參照WHO實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)估。完全緩解(CR): 病灶完全消失，至少維持4周及以上; 部分緩解(PR): 腫瘤最大直徑×最大垂直徑乘積減少≥50%, 維持4周及以上; 病情穩(wěn)定(SD): 腫瘤最大直徑×最大垂直徑乘積減少<50%, 增大≤25%; 疾病進(jìn)展(PD): 出現(xiàn)新病灶，腫瘤最大直徑×最大垂直徑乘積增大>25%?？傆行?(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 血清HK10水平比較

3組HK10比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 卵巢癌組的HK10含量高于卵巢良性腫瘤組與健康體檢組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。卵巢良性腫瘤組與健康體檢組的HK10含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組血清HK10水平比較 mg/L

2.2 不同臨床病理特征的HK10水平變化

卵巢癌組患者的HK10水平變化與其年齡、腫瘤直徑、病理分期無(wú)相關(guān)性(P>0.05); 卵巢癌組患者的HK10水平與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度、臨床分期相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2、圖1。

表2 卵巢癌組患者臨床病理特征與HK10水平變化

A: 漿液型腺癌(放大100倍); B: 內(nèi)膜樣腺癌(放大40倍); C: 黏液性腺癌(放大100倍)。圖1 病理特征表現(xiàn)

2.3 分層回歸分析

模型1將分化程度作為自變量, HK10作為因變量進(jìn)行線性回歸分析，得出模型R2值為0.116, 意味著分化程度可引起HK10變化，模型1通經(jīng)F檢驗(yàn)(F=4.332,P<0.05), 得出分化程度會(huì)對(duì)HK10產(chǎn)生負(fù)面影響關(guān)系，即回歸系數(shù)值為-0.156, 呈現(xiàn)出顯著性(t=-2.081,P=0.045)。針對(duì)模型2, 其在模型1的基礎(chǔ)上加入“淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”,F值變化呈現(xiàn)出顯著性(P<0.05), 且R2值由0.116上升到0.248，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可對(duì)HK10產(chǎn)生負(fù)向影響，即回歸系數(shù)值為-0.167, 呈現(xiàn)出顯著性(t=-2.373,P=0.024)。針對(duì)模型3，其在模型2的基礎(chǔ)上加入“肌層浸潤(rùn)程度”,F值變化呈現(xiàn)出顯著性(P<0.05), 且R2值由0.248上升到0.350, 提示肌層浸潤(rùn)程度可對(duì)HK10產(chǎn)生顯著正向影響關(guān)系，即回歸系數(shù)值為0.148, 呈現(xiàn)出顯著性(t=2.199,P=0.035)。針對(duì)模型4, 其在模型3的基礎(chǔ)上加入“臨床分期”,F值未出現(xiàn)顯著性改變(detF=0.916,P=0.346), 意味著臨床分期加入后對(duì)模型并沒(méi)影響。見(jiàn)表3。

表3 不同臨床病理特征的HK10水平的分層回歸分析

2.4 療效分析

35例卵巢癌患者經(jīng)化療6個(gè)周期后，總有效率為77.14%, CR 6例(17.14%)、PR 21例(60.00%)、SD 5例(14.29%)、PD 3例(8.57%)。

2.5 預(yù)測(cè)效能分析

ROC曲線分析顯示, HK10預(yù)測(cè)化療療效的AUC值為0.701(P<0.05); 敏感度為52.40%, 特異度為85.70%。見(jiàn)表4、圖2。

表4 HK10預(yù)測(cè)化療療效的效能分析

圖2 HK10預(yù)測(cè)化療療效的ROC曲線

3 討 論

目前臨床上針對(duì)卵巢癌，通常采用手術(shù)切除、藥物治療和放射治療等方法，但因耽誤最佳治療時(shí)機(jī)，故總體預(yù)后相對(duì)較差，常在2～3年后復(fù)發(fā)。數(shù)據(jù)[5-6]顯示，晚期卵巢癌患者的5年生存率在20.00%左右，而早期卵巢癌患者的5年生存率高達(dá)85.00%, 因此早期診斷意義重大，可在根本上降低卵巢癌的病死率。研究[7-8]顯示, HK10在卵巢癌患者中呈高表達(dá)，且表達(dá)水平越高，惡性程度越高，其預(yù)后越差。

HK10為人激肽釋放酶家族成員，其表達(dá)水平受機(jī)體激素、各種細(xì)胞因子調(diào)控。韓冰等[9]研究可見(jiàn)，卵巢癌組的血清HK10顯著高于卵巢良性腫瘤組和健康體檢組，與本研究結(jié)果基本一致。由此說(shuō)明HK10參與了卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。分析其作用機(jī)制，可能是類固醇激素受體復(fù)合物(雌激素受體、孕激素受體)及其同源激素反應(yīng)元件通過(guò)相互作用，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，繼而促進(jìn)人組織HK10表達(dá)[10-12]。在正常情況下，HK10呈微弱表達(dá)，即在乳腺、腎臟、子宮內(nèi)膜、血液、羊水等正常組中器官中均有表達(dá)。而在卵巢癌患者中，能通過(guò)激素、生長(zhǎng)因子、受體或細(xì)胞因子的作用，改變HK10的酶活性[13-14]。此外，患者機(jī)體中的類固醇激素與相應(yīng)受體結(jié)合后能形成激素受體復(fù)合物，通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，促使HK10表達(dá)[15]。

基于HK10研究，本研究發(fā)現(xiàn)，其表達(dá)水平與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度、臨床分期具有一定相關(guān)性。為了進(jìn)一步論證上述推測(cè)的可靠性，將分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度、臨床分期納入分層回歸模型，結(jié)果顯示，分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會(huì)對(duì)HK10產(chǎn)生負(fù)面影響，肌層浸潤(rùn)程度會(huì)對(duì)HK10產(chǎn)生顯著正向影響; 而臨床分期對(duì)HK10并無(wú)影響。由此可見(jiàn)，分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度是影響HK10表達(dá)的重要因子。同時(shí)，這一結(jié)果也提示HK10參與了卵巢癌的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程。因此，本研究認(rèn)為早期檢測(cè)血清HK10表達(dá)有望作為診斷卵巢癌的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，測(cè)定HK10表達(dá)水平可為化療治療效果評(píng)估提供重要依據(jù)，即針對(duì)卵巢癌患者血清HK10水平檢測(cè)得出，卵巢癌患者化療效果越好，血清HK10表達(dá)水平越低，故本研究推測(cè)HK10水平低表達(dá)患者對(duì)化療藥物的敏感性更強(qiáng)。為了進(jìn)一步論證血清HK10水平變化對(duì)化療效果的預(yù)測(cè)，本研究將其納入ROC曲線模型中分析，結(jié)果顯示HK10預(yù)測(cè)化療療效的AUC值為0.701, 提示HK10對(duì)化療療效具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但需結(jié)合其他臨床特征進(jìn)行更好的預(yù)測(cè)，以此為臨床提供更為準(zhǔn)確、客觀的依據(jù)。

綜上所述，卵巢癌患者血清HK10與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度等臨床病理特征具有一定相關(guān)性，可通過(guò)測(cè)定血清HK10水平評(píng)估化療療效。但本研究仍存在不足，本研究樣本量相對(duì)較少，可能存在一定偏差，尚需擴(kuò)大大樣本進(jìn)一步研究。