趙培珠,孟雄英,周 華,張 瑞,郭希婧,鄧 雯,李玉葉*

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.腫瘤放療科；b.皮膚性病科，昆明 650032)

艾滋病是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的致死性傳染病，表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量不斷減少地進(jìn)行性免疫功能缺陷，最終引起各種機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)生。宮頸癌在我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率均占首位,為艾滋病定義性腫瘤。宮頸癌發(fā)病危險(xiǎn)因素包括：高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papilloma virus,HR-HPV)感染、HIV感染、多個(gè)性伴侶等。Ⅲa～Ⅳa期宮頸癌為局部晚期宮頸癌，無手術(shù)指征，預(yù)后差，其治療原則為放射治療聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的同步化療，有HIV感染的宮頸癌患者治療效果更差。目前國內(nèi)關(guān)于艾滋病合并Ⅲa～Ⅳa期宮頸癌治療的報(bào)道少見，本文回顧分析我院2016～2018年收治的艾滋病合并Ⅲa～Ⅳa期宮頸癌患者的臨床病例資料及治療預(yù)后，以期提高對此類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016～2018年收治的12例艾滋病合并Ⅲa～Ⅳa期局部晚期宮頸癌患者的臨床資料?；颊呔?jīng)HIV初篩及疾控中心實(shí)驗(yàn)室確診為HIV抗體陽性，并經(jīng)宮頸組織活檢確診為宮頸鱗癌。艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷》(WS293-2008)。

1.2 治療方式 在ART基礎(chǔ)上進(jìn)行同步放化療/放療。

1.2.1 放射治療 采用體外照射聯(lián)合腔內(nèi)后裝近距離放療。體外照射:為圖像引導(dǎo)的精確調(diào)強(qiáng)放射治療，采用螺旋斷層放射治療(helical tomotherapy，HT)或容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療(volumetric modulated arc therapy,VMAT)。腔內(nèi)后裝近距離放療采用高劑量192銥后裝治療機(jī)治療，在體外照射結(jié)束后進(jìn)行，腔內(nèi)照射+體外照射總劑量共80～85Gy。

1.2.2 化療 根據(jù)患者體能狀況評(píng)分(PS評(píng)分)及意愿選擇是否化療，化療方案包括順鉑(每3周重復(fù))、順鉑+5-氟尿嘧啶(每3周重復(fù))和替吉奧(第1～14天，每3周重復(fù))。

1.2.3 ART(antiretroviral therapy，ART)患者放化療期間全程進(jìn)行ART，方案由艾滋病專科醫(yī)師制定。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤療效采用實(shí)體腫瘤臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)(RECIST1.1)評(píng)定，化療副反應(yīng)采用不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)v3.0版(CTCAE3.0)，放療副反應(yīng)采用美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn) 12例患者年齡28～56歲，中位年齡(43.83±10.21)歲；9例(75%)在HIV感染后確診宮頸癌，3例(25%)診斷宮頸癌時(shí)同時(shí)確診HIV。10例(83.33%)感染HR-HPV。臨床分期(2018版FIGO分期)：Ⅲ期5例(41.67%)，Ⅳa期7例(58.33%)。9例患者在既往確診HIV后即進(jìn)行ART，治療時(shí)長21～80個(gè)月，平均(46.44±19.42)個(gè)月；3例同時(shí)診斷宮頸癌和HIV的患者，于放化療開始前進(jìn)行ART。見表1。

2.2 治療 12例患者中有8例(66.67%)行同步放化療，其中1例同步化療2周期后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，后續(xù)改為單純放療；4例(33.33%)因個(gè)人意愿只行單純放療(其中1例姑息性放療)。同步化療方案4例為順鉑+5-氟尿嘧啶，2例為順鉑單藥，另外2例不愿進(jìn)行靜脈化療者，采用替吉奧口服化療，見表2。

表1 艾滋病合并局部晚期宮頸鱗癌臨床資料

表2 艾滋病合并局部晚期宮頸鱗癌治療與結(jié)果

2.3 治療副反應(yīng) 骨髓抑制：12例患者中治療期間3例(25%)出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制，5例(41.67%)出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制，3例(25%)出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，1例(8.33%)出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。放射性直腸炎：4例(33.33%)為1級(jí)，7例(58.33%)為2級(jí)，1例(8.33%)因只行低劑量姑息性放療，未觀察到放射性直腸炎發(fā)生。免疫抑制：CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在治療前12例(100%)>200個(gè)/μL，中位數(shù)(341.00±134.73)個(gè)/μL，治療后9例(75%)<200個(gè)/μL,3例(25%)>200個(gè)/μL，中位數(shù)(169.17±40.05)個(gè)/μL。

2.4 預(yù)后 12例患者中除1例姑息性放療未進(jìn)行療效評(píng)價(jià)外，其余11例中5例(45.45%)療效為完全緩解(complete response，CR)，6例(54.55%)為部分緩解(partial response，PR)。所有患者均進(jìn)行了隨訪，隨訪時(shí)間5～48個(gè)月，中位隨訪時(shí)間22.5個(gè)月，6例(50%)疾病進(jìn)展后死亡(4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例原發(fā)灶進(jìn)展)，1例(8.33%)盆腔中心型復(fù)發(fā)再程放療后帶瘤生存，2例(16.67%)盆腔非中心型復(fù)發(fā)再程放療后帶瘤生存，3例(25%)無瘤生存，中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間17個(gè)月，中位生存時(shí)間24.5個(gè)月。

3 討 論

相較于HIV陰性的宮頸癌患者，HIV陽性患者發(fā)生侵襲性宮頸癌的危險(xiǎn)性增加5～10倍[1]，且診斷宮頸癌時(shí)更年輕，腫瘤分期更晚[2]。HR-HPV感染是已知的宮頸癌最主要致病因素。HIV感染患者同時(shí)伴有HR-HPV感染時(shí)，腫瘤的進(jìn)程要顯著快于單純的HIV感染者[3-4]。本組12例局部晚期宮頸癌中有10例(83.33%)HPV感染，且均為HR-HPV感染。本組病例中，放化療前12例患者均已進(jìn)行ART治療，除1例姑息性治療外，其余11例患者中10例均完成了既定方案的放化療，治療完成率達(dá)90.91%。在ART基礎(chǔ)上對HIV陽性的宮頸癌患者進(jìn)行放化療可獲得更低的治療毒性、更高的治療完成率及更佳的治療效果[4-5]。在放射治療方面，我們采用了先進(jìn)的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(HT和VMAT)進(jìn)行精確放療，它可有效降低腫瘤靶區(qū)周圍正常器官的受照劑量，減少放射性損傷，最終我們評(píng)估無3級(jí)及以上放射性直腸炎發(fā)生，患者對放射治療耐受性良好。相對于常規(guī)放療，調(diào)強(qiáng)放療能顯著降低胃腸道和泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)[6]。本組病例8例同步放化療患者中4例發(fā)生了3級(jí)以上血液學(xué)毒性，而3例單純根治性放療中無3級(jí)以上血液學(xué)毒性發(fā)生，同步放化療出現(xiàn)了更明顯的血液學(xué)毒性。本組病例中，12例患者在放化療前CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)(341.00±134.73)個(gè)/μL，放化療結(jié)束后2周降至(169.17±40.05)個(gè)/μl。Fraunholz等[7]在HIV感染的肛門癌同步放化療研究中也觀察到了放化療后CD4+T淋巴細(xì)胞顯著下降，認(rèn)為在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy,HAART)時(shí)代，和放化療相關(guān)的CD4+T淋巴細(xì)胞的惡化不會(huì)影響機(jī)會(huì)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)和HIV疾病的臨床進(jìn)程。本研究病例中，臨床分期Ⅲ期5例(41.67%)、Ⅳa期7例(58.33%),在放化療副反應(yīng)總體可控、總有效率(CR+PR)達(dá)100%的前提下，患者總體中位生存時(shí)間短，其中5例患者腫瘤進(jìn)展后死亡。HIV感染及腫瘤分期偏晚為其預(yù)后不良的重要因素：HIV感染使受破壞的免疫系統(tǒng)在控制腫瘤殘留微觀病灶的過程中產(chǎn)生了不利影響，而腫瘤分期偏晚使患者失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，且因腫瘤負(fù)荷大，潛在的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)率增加。前瞻性研究結(jié)果顯示[8-9]，相較于無HIV感染的局部晚期宮頸癌，伴有HIV感染者在放化療獲得完全或近乎完全的腫瘤緩解后，其復(fù)發(fā)率和死亡率仍增加,HIV感染明顯降低了宮頸癌的存活率(中位生存時(shí)間21.7個(gè)月 vs 30.5個(gè)月，P=0.02)，與本研究結(jié)果一致。但本研究沒有獲得已進(jìn)行ART治療患者在放化療前的HIV病毒載量，因此無法判斷其ART治療的有效性，以及無法分析其療效對12例宮頸癌放化療臨床結(jié)局的影響。

綜上所述，對于女性HIV感染者，HIV病毒對機(jī)體免疫系統(tǒng)破壞，HR-HPV感染率更高，侵襲性宮頸癌發(fā)病率增加。因此，在女性HIV感染者中，及早開展宮頸癌篩查，特別是在中低收入國家,早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌并進(jìn)行治療，是降低宮頸癌死亡率的重要措施。對于已進(jìn)展至Ⅲa～Ⅳa期的局部晚期宮頸癌，由于其高復(fù)發(fā)率及高死亡率，目前仍是臨床上十分棘手的問題。在盡早啟動(dòng)HAART且進(jìn)行有效免疫重建的背景下，以同步放化療為原則、注重個(gè)體化治療是提高生存率、改善預(yù)后的重要舉措。