瞿 滎，劉中洋

(1.錦州醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 大連 116000；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 遼寧 大連 116000)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是藥物治療過程中一種常見的不良反應(yīng)，是導(dǎo)致治療中斷的主要原因[1]。即使在接受治療的同時(shí)聯(lián)合保肝藥物，DILI的發(fā)生率仍不容小覷，其中抗結(jié)核藥是我國DILI的主要誘因之一[2]。大部分抗結(jié)核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury, ATB-DILI)患者停藥或聯(lián)合保肝藥物治療后肝功能可恢復(fù)正常，但仍有少數(shù)患者出現(xiàn)不可逆的肝損傷[3]。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及總膽紅素(TBIL)水平的升高是肝損傷的特異性標(biāo)記物，且發(fā)生在肝細(xì)胞損傷之后。有研究發(fā)現(xiàn)，血清載脂蛋白A1(apolipoprotein A-1, ApoA-1)對ATB-DILI患者肝功能的恢復(fù)有重要的預(yù)測價(jià)值，可能與ApoA-1在機(jī)體非特異性免疫中起 “防御作用”有關(guān)[4]。目前關(guān)于結(jié)核菌素(PPD)試驗(yàn)及ApoA-1水平與ATB-DILI關(guān)系的研究較少，本研究主要探討PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、ApoA-1水平與ATB-DILI的相關(guān)性，評估兩者可否預(yù)測ATB-DILI的發(fā)生，并指出兩者的最佳臨界值，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 資料與方法

1.1病例選擇 回顧性分析2017年1月至2021年6月于中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院住院且確診為肺結(jié)核的患者541例，其中發(fā)生ATB-DILI的患者56例，為病例組；未發(fā)生ATB-DILI的患者485例，為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有納入對象均符合新版肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②所有患者至少接受2個(gè)月的常規(guī)一線抗結(jié)核藥物(HRZE)治療；③病例組均符合藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并采用Roussel Uclaf因果關(guān)系評估(Roussel Uclaf causality assessment method, RUCAM)量表對抗結(jié)核藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)≥6分為很可能或非常可能；④年齡18～60歲；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前有肝炎、肝硬化等疾病史，或抗結(jié)核治療前肝功能指標(biāo)超出正常范圍；②入院期間同時(shí)應(yīng)用除抗結(jié)核藥物以外的其他肝毒性藥物。

1.2方法 記錄患者一般臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、入院后PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度。于患者抗結(jié)核藥物治療前進(jìn)行血清生化指標(biāo)的檢測，包括血清ApoA-1、血清載脂蛋白B(apolipoprotein B, ApoB)、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)等。比較抗結(jié)核治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)的差異，分析PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、血清ApoA-1水平與ATB-DILI的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1一般臨床資料及生化指標(biāo)比較 兩組性別、肺結(jié)核類型、入院時(shí)ApoB、ALT、AST、TBA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而年齡、抗結(jié)核治療前PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、GGT、ApoA-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料及生化指標(biāo)比較

2.2多因素Logistic回歸分析 將年齡、抗結(jié)核治療前PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、GGT、ApoA-1水平作為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，抗結(jié)核藥物治療前PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、ApoA-1、ApoB水平是ATB-DILI的影響因素(均P>0.05)，見表2。將PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、ApoA-1、ApoB水平作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、ApoA-1水平是ATB-DILI的獨(dú)立影響因素(均P>0.05)，見表3。

表2 ATB-DILI影響因素的單因素Logistic回歸分析

表3 ATB-DILI影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.3PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、ApoA-1水平預(yù)測ATB-DILI的ROC曲線 ROC曲線顯示，PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度(根據(jù)組別進(jìn)行賦值：陰性組=1，一般陽性組=2，中度陽性組=3，強(qiáng)陽性組=4)、ApoA-1水平對ATB-DILI有一定的預(yù)測價(jià)值，兩者聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測價(jià)值更高，見表4、圖1。

表4 PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、ApoA-1對ATB-DILI的預(yù)測價(jià)值

圖1 PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、ApoA-1水平預(yù)測ATB-DILI的ROC曲線

3 討 論

ATB-DILI與用藥方案、患者身體狀況等密切相關(guān)。目前臨床最為常用的一線抗結(jié)核方案為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇。而其中吡嗪酰胺、異煙肼、利福平均與肝毒性有關(guān)，聯(lián)合應(yīng)用增加肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，盡早識(shí)別高危人群，預(yù)防和治療ATB-DILI成為抗結(jié)核治療面臨的重要任務(wù)。

ATB-DILI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種因素共同參與其中，主要包括直接毒性作用和特異質(zhì)性肝毒性作用。其中，特異質(zhì)性肝毒性作用是ATB-DILI發(fā)生的主要機(jī)制，是一種無劑量依賴的超敏反應(yīng)[8]。在此超敏反應(yīng)中，藥物及其代謝產(chǎn)物可作為半抗原或“新抗原”激活CD4+T淋巴細(xì)胞，并促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮識(shí)別作用，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，活化多種信號(hào)通路，促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡、壞死和自噬，從而通過免疫反應(yīng)破壞肝細(xì)胞，引起免疫介導(dǎo)的肝損傷[9-11]。近年來，研究者嘗試從免疫角度出發(fā)尋找預(yù)測ATB-DILI的檢驗(yàn)及檢查方法。有研究發(fā)現(xiàn)，過敏原檢測陽性的患者在抗結(jié)核治療過程中ATB-DILI發(fā)病率更高[12]。此外，ApoA-1水平與ATB-DILI患者預(yù)后的相關(guān)性也與免疫機(jī)制有關(guān)[4]。Burger等[13]發(fā)現(xiàn)，受刺激的T細(xì)胞與單核巨噬細(xì)胞之間的直接接觸是慢性炎癥性疾病中觸發(fā)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的重要機(jī)制，而這種機(jī)制可以被ApoA-1阻斷，這為高ApoA-1水平患者DILI預(yù)后更好作出合理解釋[14]。

PPD試驗(yàn)作為診斷結(jié)核菌感染的一種免疫學(xué)檢測方法而廣泛應(yīng)用于結(jié)核病的流行病學(xué)調(diào)查和監(jiān)測，其原理是Ⅳ型超敏反應(yīng)[15]。機(jī)體在感染結(jié)核分枝桿菌后產(chǎn)生致敏T淋巴細(xì)胞，當(dāng)再次受抗原(PPD試劑)刺激時(shí)，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子釋放、局部巨噬細(xì)胞浸潤等免疫反應(yīng)，導(dǎo)致局部出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)，反應(yīng)強(qiáng)烈時(shí)甚至出現(xiàn)雙圈、水泡、壞死、淋巴管炎等，其反應(yīng)的劇烈程度與機(jī)體免疫狀況密切相關(guān)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度、ApoA-1水平與ATB-DILI的發(fā)生具有相關(guān)性。PPD試驗(yàn)呈強(qiáng)陽性、低ApoA-1水平的肺結(jié)核患者發(fā)生ATB-DILI的概率更高，而病例組與對照組抗結(jié)核治療前AST、ALT、GGT等反映肝功能情況的生化指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明機(jī)體免疫狀態(tài)對抗結(jié)核治療過程中的ATB-DILI具有一定預(yù)測價(jià)值。

現(xiàn)有研究表明，免疫機(jī)制在DILI過程中發(fā)揮著重要作用。在ATB-DILI的治療上，尋找合適的保肝藥物尤為重要[17]。甘草酸類制劑除抗炎、保護(hù)細(xì)胞膜外，還具有調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)過激免疫的作用。阮軍等[18]對10篇隨機(jī)對照試驗(yàn)研究進(jìn)行meta分析，對比了異甘草酸鎂與其他保肝藥對ATB-DILI治療的有效率及肝功能改善情況，結(jié)果顯示，異甘草酸鎂療效更好。張志娟等[19]對7項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，在抗結(jié)核治療的同時(shí)加用復(fù)方甘草酸苷可使ATB-DILI的發(fā)生率顯著減低。在ATB-DILI的保肝治療上，在抗結(jié)核治療前對PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性、低ApoA-1水平的患者預(yù)防性應(yīng)用具有免疫調(diào)節(jié)作用的保肝藥物或能取得更好的預(yù)防及治療效果。未來能否通過PPD試驗(yàn)反應(yīng)強(qiáng)度指導(dǎo)ATB-DILI患者的個(gè)體化治療還需更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

本研究尚存在不足，如觀察對象數(shù)量有限，多數(shù)病例為青壯年軍人等。未來應(yīng)開展多中心、大數(shù)據(jù)的臨床研究，選擇出評估ATB-DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后更為準(zhǔn)確的方法，為臨床治療提供幫助。