卜祥靜，韋旖旎，袁志英，鄧姍

(1.銀川市婦幼保健院，銀川 750001；2.晉城市人民醫(yī)院，晉城 048026；3.唐山中心醫(yī)院，唐山 063000；4.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(OARC)最新發(fā)布的數(shù)據(jù)[1]，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例數(shù)超過肺癌，成為世界第一大癌癥，在中國女性惡性腫瘤中位列第4位。乳腺癌的治療首選手術(shù)，對(duì)于雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)陽性的乳腺癌患者，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療也已經(jīng)成為很重要的治療手段[2]。但是，由于內(nèi)分泌治療藥物對(duì)子宮內(nèi)膜的弱雌激素樣作用，需要在預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)的同時(shí)，密切監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜的情況。服用三苯氧胺(TAM)已證實(shí)是乳腺癌患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的高危因素之一，而婦科內(nèi)分泌大夫也時(shí)常需要處理乳腺癌患者的異常子宮出血問題。本研究對(duì)近5年間北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的乳腺癌術(shù)后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變患者資料進(jìn)行回顧性分析，旨在深入了解乳腺癌患者發(fā)生內(nèi)膜病變的病理類型及其相關(guān)影響因素，更好地指導(dǎo)臨床診療。

資料與方法

一、研究對(duì)象

用診斷中含有“乳腺癌”和“宮腔鏡手術(shù)”兩個(gè)條件在北京協(xié)和醫(yī)院病案登記庫中檢索，2015年6月至2020年6月五年間婦產(chǎn)科收治的相關(guān)患者總計(jì)330例。逐一檢查復(fù)核病例資料，剔除乳腺癌術(shù)前即有子宮內(nèi)膜病變病史者39例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌術(shù)后患者；因可疑內(nèi)膜病變?cè)诒驹航邮軐m腔鏡檢查和/或治療，有完整的子宮內(nèi)膜臨床病理資料者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌病史之前已有我院宮腔鏡手術(shù)史的患者。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者291例。

二、研究方法

統(tǒng)計(jì)291例目標(biāo)患者的門診及住院病例資料，包括年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜病變時(shí)患乳腺癌的病史時(shí)間、內(nèi)分泌治療的具體方案、臨床表現(xiàn)、以及內(nèi)膜病變病理類型等。分別采用單因素和多因素分析方法，探究上述因素對(duì)子宮內(nèi)膜病變性質(zhì)的影響。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性應(yīng)用單因素分析和Logistic回歸的統(tǒng)計(jì)方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料

291例患者均因異常子宮出血(AUB)或超聲提示子宮內(nèi)膜增厚接受宮腔鏡診治。

患者平均年齡(51.3±9.8)歲(29～85歲)。其中，絕經(jīng)前患者133例(占45.70%)，平均年齡(44.7±6.0)歲；絕經(jīng)后組158例(占54.30%)，平均年齡(56.8±8.8)歲。

二、病理類型

291例患者中，5例(1.72%)刮宮未獲得內(nèi)膜組織，其余286例手術(shù)病理診斷如下：子宮內(nèi)膜息肉184例(63.23%)、子宮內(nèi)膜單純?cè)錾?例(1.37%)、子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生3例(1.03%)、子宮內(nèi)膜不典型增生(EIN)14例(4.81%)、子宮內(nèi)膜癌(ECa)14例(4.81%)、粘膜下子宮肌瘤12例(4.12%)、絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜17例(5.84%)、增殖期子宮內(nèi)膜21例(7.22%)、其他病理類型(包括子宮內(nèi)膜炎、纖維組織等良性病理結(jié)果)17例(5.84%)(圖1)。總體的惡性病變(EIN/ECa)患者28例，惡性病變率為9.62%。

圖1 患者子宮內(nèi)膜病理類型及其構(gòu)成比

三、良惡性病變的相關(guān)影響因素

(一)單因素分析

1.年齡：按病理結(jié)果分為良、惡性兩組，兩組患者的平均年齡分別是(51.16±9.8)歲和(51.32±10.2)歲，組間患者年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.絕經(jīng)狀態(tài)：在病理分別為良、惡性的兩組中，絕經(jīng)后患者的占比分別為53.10%和57.14%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.713)；將患者按絕經(jīng)與否分成兩組，子宮內(nèi)膜病變病理類型的構(gòu)成比，除絕經(jīng)期內(nèi)膜類型在組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)外，其他各類組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

3.AUB：在惡性病變組，AUB占比為14/28(50.00%)，顯著高于良性病變組的72/258(27.91%)(P=0.017)。

4.子宮內(nèi)膜厚度：良、惡性病變兩組病例的平均內(nèi)膜厚度分別為(11.65±6.37)mm和(12.51±7.27)mm，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.654)。

5.宮腔深度：惡性病變組病例的宮腔深度(8.68±1.91)cm，與良性組[(8.14±1.49)cm]比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.014)。

6.內(nèi)分泌治療方案：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)包括TAM和托瑞米芬(TOR)，總體的內(nèi)膜惡性病變率顯著低于無內(nèi)分泌輔助治療組(未用藥組)(7.51% vs. 19.23%，P=0.014)；就單藥而言，TOR的保護(hù)效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR(95%CI)=0.28(0.10，0.70)，P=0.011]。芳香化酶抑制劑(AIs)組的惡變率(9.52%，2/21)也低于未用藥組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.489)(表2)。

表1 不同絕經(jīng)狀態(tài)患者子宮內(nèi)膜病變病理結(jié)果及占比[n(%)]

表2 不同內(nèi)分泌藥物治療方案組中子宮內(nèi)膜惡性病變的發(fā)生情況[n(%)]

(二)多因素分析

將上述單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的因素包括宮腔深度、有無AUB、是否應(yīng)用內(nèi)分泌治療及不同內(nèi)分泌治療方案等與子宮內(nèi)膜惡性病變的關(guān)系進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。其中，β0=-4.487，β宮腔深度=0.333，βAUB=1.011，βTOR=-1.387，P宮腔深度=0.016，PAUB=0.015，PTOR=0.003，OR宮腔深度=1.395，ORAUB=2.750，ORTOR=0.250。最終Logistic回歸方程：P(1)=1/[1+e-(-4.387+0.333宮腔深度+1.011AUB-1.387TOR)]。

結(jié)果顯示，宮腔深度、AUB是乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生子宮內(nèi)膜惡性病變的危險(xiǎn)因素，而術(shù)后應(yīng)用TOR是保護(hù)因素(P<0.05)。

四、術(shù)后孕激素制劑預(yù)防復(fù)發(fā)的效果分析

在宮腔鏡手術(shù)病理為子宮內(nèi)膜息肉、單純性子宮內(nèi)膜增生及復(fù)雜性子宮內(nèi)膜增生且保留子宮的177例患者中，42例(23.73%)采用局部(左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng))或口服孕激素制劑預(yù)防復(fù)發(fā)，其他135例(76.27%)患者未采用預(yù)防措施。兩組中子宮內(nèi)膜病變復(fù)發(fā)的病例數(shù)分別為5例(11.90%)和36例(26.67%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR(95%CI)=0.37(0.14，1.02)，P=0.048]。在使用曼月樂或口服孕激素患者的隨診期限內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)事件。

討 論

在本研究中，合并乳腺癌術(shù)史、以AUB或超聲內(nèi)膜增厚為指征行宮腔鏡檢查的患者，最常見的病理類型是子宮內(nèi)膜息肉(占60%以上)，而包括EIN在內(nèi)的子宮內(nèi)膜惡性病變率為9.62%，惡性病變比例在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后兩組患者中無顯著性差異。與普通人群規(guī)律相似，異常子宮出血對(duì)于惡性病變的預(yù)警意義強(qiáng)于單純內(nèi)膜厚度；SERMs組內(nèi)膜惡性病變率(7.51%)顯著低于無內(nèi)分泌治療的患者(19.23%)(P=0.014)。TOR組的內(nèi)膜惡性病變率(6.17%)比TAM組(11.76%)更低，統(tǒng)計(jì)學(xué)上對(duì)子宮內(nèi)膜惡性病變具有保護(hù)效應(yīng)。在保留子宮的患者中，少數(shù)患者(23.73%)宮腔鏡術(shù)后采用局部或全身孕激素制劑預(yù)防復(fù)發(fā)，該組內(nèi)膜病變復(fù)發(fā)率(11.90%，5/42)顯著低于未用藥組(26.67%，35/135)，且隨診期間未觀察到乳腺癌復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。

本次針對(duì)乳腺癌患者后期發(fā)生內(nèi)膜病變的病理構(gòu)成及其影響因素的回顧性研究，重點(diǎn)關(guān)注乳腺癌相關(guān)內(nèi)分泌藥物與內(nèi)膜癌發(fā)生的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，在具有乳腺癌病史的這組有宮腔鏡診斷指征的特定患者人群中，惡性病變的概率接近10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前期我院3年間收治的3 960例因子宮內(nèi)膜息肉行宮腔鏡手術(shù)的患者中EIN/ECa的概率(3.6%)[3]，提示乳腺癌病史本身就是增加內(nèi)膜惡性病變的危險(xiǎn)因素，而包括TAM在內(nèi)的內(nèi)分泌藥物并未顯示為增加發(fā)病的危險(xiǎn)因素，反而呈保護(hù)性效應(yīng)趨勢(shì)，這一與前期文獻(xiàn)截然不同的結(jié)論值得深入探討并擴(kuò)大樣本數(shù)繼續(xù)驗(yàn)證。

一、影響乳腺癌術(shù)后患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)因素

隨著乳腺癌發(fā)病率的逐年上升，乳腺癌術(shù)后患者再發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的診治也成為婦科常見的臨床問題。前期文獻(xiàn)顯示，此類患者最常見的子宮內(nèi)膜病變是子宮內(nèi)膜息肉，其次是子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜癌[4]，本研究的結(jié)果與之相符。與普通人群相似，AUB是惡性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于有AUB主訴的患者，無論內(nèi)膜厚度多少，都建議行子宮內(nèi)膜活檢或?qū)m腔鏡檢查以明確病理類型。

由于乳腺癌術(shù)后常用的內(nèi)分泌治療藥物為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，在子宮內(nèi)膜局部有一定的弱雌激素效應(yīng)[5-6]，故一直提倡對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行子宮內(nèi)膜的超聲監(jiān)測(cè)[7-9]，但利用子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測(cè)其病變性質(zhì)的臨界值始終未得到明確結(jié)果。本研究結(jié)果也顯示，良、惡性病變組間內(nèi)膜厚度并無顯著差別。

既往研究提示接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者更容易發(fā)生子宮內(nèi)膜病變，且年齡是發(fā)生內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素[10]。Hernandez-Ramon等[11]在研究中指出，絕經(jīng)是TAM治療乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生子宮內(nèi)膜惡性病變的高危因素，而本研究的結(jié)果未顯示不同年齡以及絕經(jīng)狀態(tài)患者的內(nèi)膜病變發(fā)生差異，而且TAM組的惡性病變占比低于未輔助用藥組，除了可能與樣本量較小有關(guān)外，可能與潛在的非激素依賴性子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制相關(guān)，引入分子分型可能會(huì)有更新的發(fā)現(xiàn)。另外，本研究還顯示一個(gè)新的變化，更多的患者使用TOR而非TAM，絕經(jīng)后患者也以使用AIs為多，都體現(xiàn)了與以往TAM單一用藥不同的形勢(shì)和變化。

TOR是第二代的SERMs，具有比TAM更強(qiáng)的抗雌激素樣作用，而且其類雌激素樣作用也較TAM輕微，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中TOR導(dǎo)致子宮肥大、子宮內(nèi)膜增厚的藥物劑量是TAM的40倍以上。前瞻性研究也顯示卵巢切除后動(dòng)物使用TOR，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加[12]。雖然有研究指出TOR引起絕經(jīng)后患者子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)與TAM無顯著差異[13]，但本研究的結(jié)果提示TOR具有明顯的內(nèi)膜保護(hù)作用，其繼發(fā)的內(nèi)膜癌發(fā)病率是各組乳腺癌患者中最低的。

至于芳香化酶抑制劑(AIs)，通常用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者。有國外試驗(yàn)研究證實(shí)AIs與SERMs相比，在明顯降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率的同時(shí)，還可以明顯降低子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率，其子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率僅為0.4%，明顯低于SERMs使用者的1.2%[14]。本研究結(jié)果顯示，AIs組的內(nèi)膜惡變率為9.52%，雖然低于TAM的11.76%，但高于TOR的6.17%。AIs用于絕經(jīng)后患者理論上不增加內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，但即便如此，仍有內(nèi)膜惡性病變的發(fā)生，不得不承認(rèn)內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)比激素依賴更復(fù)雜，而事實(shí)上也確實(shí)存在非激素依賴性的子宮內(nèi)膜癌臨床預(yù)后更差的現(xiàn)象。

本研究涉及的乳腺癌術(shù)后患者，有52例未接受內(nèi)分泌治療，追溯其原因均為雌/孕激素受體(ER/PR)陰性患者，而后期發(fā)生內(nèi)膜惡變的幾率為19.23%(10/52)，反而高于接受內(nèi)分泌治療組[7.69%(18/234)]。將未接受內(nèi)分泌治療的乳癌繼發(fā)內(nèi)膜癌的10例患者與用藥組繼發(fā)內(nèi)膜癌的18例患者相比較，兩組患者的年齡無顯著差異，前者內(nèi)膜癌發(fā)病更早，停經(jīng)時(shí)間更長，BMI更大，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，估計(jì)也與樣本量太小有關(guān)，但提示我們內(nèi)膜癌可能不全是乳腺癌用藥后繼發(fā)的，也有可能同樣是原發(fā)腫瘤。

三陰乳腺癌(TNBC)是指不表達(dá)ER、PR和人表皮生長因子受體2(HER2)的腫瘤，往往比其他類型的乳腺癌更具侵襲性。一項(xiàng)納入了2 142例有乳腺癌病史而繼發(fā)子宮內(nèi)膜癌(ECa)的患者的回顧性研究[15]發(fā)現(xiàn)，與一般人群相比，子宮內(nèi)膜癌在雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌和包括雌孕激素受體在內(nèi)的總體激素受體陰性(HR-)乳腺癌患者中的發(fā)病率分別增加了大約16倍和15倍。也就是說，乳腺癌本身就是發(fā)生內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素；另外，就Ⅱ型(非激素依賴性)子宮內(nèi)膜癌的所占比例而言，ER+乳腺癌、HR-乳腺癌和原發(fā)ECa的比例分別為39.6%、39.4%和31.2%(P<0.001)；G3 ECa的比例分別為26.9%、28.2%和19.8%(P<0.001)。由此可見，HR-乳腺癌患者發(fā)生內(nèi)膜惡性病變的幾率并不低，而且可能分化更差一些。這與本研究的結(jié)果是相符的。

二、乳腺癌患者是否適合采用孕激素制劑預(yù)防良性內(nèi)膜病變復(fù)發(fā)

在非乳腺癌患者中，無論子宮內(nèi)膜息肉還是子宮內(nèi)膜增生，均推薦采用孕激素制劑預(yù)防病變復(fù)發(fā)，尤其是宮腔局部作用的左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS，曼月樂)對(duì)于沒有生育要求的患者而言方便且全身激素效應(yīng)輕微，相對(duì)更受推崇[16]。但對(duì)于激素依賴性的乳腺癌患者是否適用一直存有爭(zhēng)議。一方面，國內(nèi)外研究[17-21]顯示：LNG-IUS可以有效預(yù)防乳腺癌術(shù)后SERMs治療所引起的子宮內(nèi)膜良性病變，如子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生等。一篇比較了LNG-IUS與單純子宮內(nèi)膜檢測(cè)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[22]涉及兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果顯示LNG-IUS組子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率顯著低于單純內(nèi)膜監(jiān)測(cè)組[1.6% vs 10.6%；OR0.14；95%CI(0.03，0.61)]；子宮內(nèi)膜增生和粘膜下肌瘤的發(fā)生率也呈下降趨勢(shì)。由此可見，采用LNG-IUS預(yù)防子宮內(nèi)膜良性病變的復(fù)發(fā)是有益的。

但另一方面，也有文獻(xiàn)報(bào)道提示LNG-IUS會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有芬蘭學(xué)者在一項(xiàng)針對(duì)93 843 例因月經(jīng)過多而放置 LNG-IUS 的女性進(jìn)行長達(dá) 1 032 767生命年的研究[23]中發(fā)現(xiàn)，有2 015例新發(fā)乳腺癌發(fā)生，與普通觀察人群相比，放置LNG-IUS人群中侵襲性乳腺小葉癌以及導(dǎo)管癌的發(fā)生率增加，而且放置LNG-IUS>2次者有更高的標(biāo)準(zhǔn)化概率風(fēng)險(xiǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)特殊類型乳腺癌，因病例數(shù)較少，未得出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但該研究在最后也指出，因研究人群本身存在月經(jīng)過多的高危情況，自身可能存在無排卵等誘發(fā)乳腺癌的潛在危險(xiǎn)因素，故需進(jìn)一步的驗(yàn)證。由于尚不明確LNG-IUS在PR+乳腺癌患者中的安全性，LNG-IUS治療還不是乳腺癌女性發(fā)生子宮內(nèi)膜良性病變后的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施，醫(yī)生需要告知患者使用LNG-IUS的利弊，并與患者的乳腺外科醫(yī)生共同決定是否可以采用此項(xiàng)醫(yī)療措施，從而個(gè)體化應(yīng)用。本研究的小樣本回顧性數(shù)據(jù)提示，LNG-IUS或口服孕激素與不用藥相比，可明顯降低宮腔病變的復(fù)發(fā)率，而且在最長6年的隨診期限內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)有乳腺癌復(fù)發(fā)的事件。

綜上所述，乳腺癌術(shù)后患者，無論是否采用內(nèi)分泌輔助治療，均要加強(qiáng)內(nèi)膜的監(jiān)測(cè)，對(duì)于有AUB的患者需格外警惕，應(yīng)行子宮內(nèi)膜活檢或?qū)m腔鏡檢查和病理診斷。新型的SERMs，如TOR較TAM似乎在子宮內(nèi)膜方面更安全，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。初次手術(shù)后內(nèi)膜良性病變的患者采用孕激素制劑預(yù)防復(fù)發(fā)是有效的，1～6年的隨診中未發(fā)現(xiàn)乳癌復(fù)發(fā)事件，遠(yuǎn)期的安全性尚待延長隨診，可在權(quán)衡獲益/風(fēng)險(xiǎn)，知情選擇的前提下開展個(gè)體化應(yīng)用。

致謝 本文所涉及病例的主診醫(yī)師如下(按拼音順序排列)：曹陽、陳娟、陳蔚琳、成寧海、戴毓欣、樊慶泊、黃惠芳、金力、冷金花、李雷、梁兵、劉海元、劉珠鳳、馬水清、潘凌亞、彭萍、任彤、史宏暉、孫大為、孫智晶、譚先杰、湯萍萍、陶陶、滕莉榮、田秦杰、王瑾暉、王濤、王陽、王珠、吳鳴、向陽、楊雋鈞、俞梅、張俊吉、張穎、趙峻、鐘森、周慧梅、周倩、朱蘭。在此一并表示感謝。