范麗娟，段海霞，王丹，郭晨晨，師娟子，周寒鷹，文雯

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710000)

2021年5月31日，我國(guó)開(kāi)始實(shí)施一對(duì)夫妻可以生育三個(gè)子女的生育政策，旨在改善我國(guó)人口結(jié)構(gòu)、落實(shí)積極應(yīng)對(duì)人口老齡化的國(guó)家戰(zhàn)略、保持我國(guó)人力資源稟賦優(yōu)勢(shì)。隨著三孩政策開(kāi)放，可能會(huì)有越來(lái)越多高齡不孕婦女選擇輔助生殖解決生育難題。Goossens等[1]提出高齡女性的年齡截?cái)嘀禐椤?5歲。女性年齡超過(guò)35歲后胚胎非整倍體率可由30%上升至90%，43歲以上女性的胚胎整倍體率低于5%[2-6]。與年齡相關(guān)的低生育率歸咎于卵巢儲(chǔ)備減少、產(chǎn)生正常卵母細(xì)胞及胚胎的能力下降、獲得一個(gè)整倍體胚胎需要的卵母細(xì)胞數(shù)量增加，最終導(dǎo)致活產(chǎn)率下降[7-9]。

輸卵管疾病是最常見(jiàn)的不孕因素之一，輸卵管積液可使IVF-ET的胚胎種植率和臨床妊娠率降低50%，流產(chǎn)率升高一倍，既往研究認(rèn)為胚胎移植前對(duì)輸卵管積液進(jìn)行處理可使不孕癥患者獲益[10]。行IVF-ET的高齡患者，其臨床妊娠率低于40%[11]，而且存在輸卵管積液的高齡患者在胚胎移植前經(jīng)手術(shù)處理輸卵管積液后其妊娠結(jié)局改善程度尚不清楚。本研究通過(guò)回顧性對(duì)比胚胎移植前行輸卵管積液手術(shù)和未行手術(shù)治療的高齡不孕癥合并輸卵管積液患者的胚胎移植結(jié)局，旨在分析輸卵管積液對(duì)妊娠結(jié)局的影響以及輸卵管積液手術(shù)的治療價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2014年1月至2020年4月在西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心第一次行IVF-ET女性患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)女方年齡≥35歲；(2)經(jīng)陰道彩色超聲、輸卵管造影檢查(HSG)和(或)腹腔鏡下確診輸卵管積液(三項(xiàng)檢查中至少兩項(xiàng)提示輸卵管積液)；(3)胚胎移植前子宮內(nèi)膜厚度均≥8 mm。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有可能會(huì)影響胚胎移植結(jié)局其它疾病(如子宮畸形、中度或重度宮腔粘連、中度或重度子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥等)；(2)胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(Preimplantation genetic test，PGT)患者；(3)移植前子宮內(nèi)膜厚度<8 mm。

本研究已通過(guò)西北婦女兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，倫理編號(hào)2019013。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象90例，按是否于胚胎移植前行腹腔鏡下輸卵管積液治療分為手術(shù)組(n=62)和未手術(shù)組(n=28)。

二、研究方法

1.IVF-ET和輸卵管積液手術(shù)：采用本院常規(guī)控制性促排卵(COH)方案治療，包括超長(zhǎng)方案、長(zhǎng)方案、超短方案、拮抗劑案和高孕激素狀態(tài)下促排方案(PPOS)等，其中PPOS方案不行新鮮周期移植。解凍移植內(nèi)膜準(zhǔn)備方案包括自然周期解凍移植和人工周期解凍移植。胚胎移植數(shù)目為1～2枚。手術(shù)組患者均在第一次胚胎移植前手術(shù)處理輸卵管積液，手術(shù)方式包括輸卵管切除術(shù)、輸卵管離斷術(shù)和輸卵管近端結(jié)扎聯(lián)合遠(yuǎn)端造口術(shù)。本研究中優(yōu)質(zhì)胚胎定義為來(lái)源于正常受精卵，且受精后第3天胚胎細(xì)胞數(shù)目為7～9個(gè)、碎片程度小于10%的胚胎；優(yōu)質(zhì)囊胚定義為根據(jù)Gardner評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[12]，評(píng)分優(yōu)于4CC的囊胚。

2.黃體支持：自移植日開(kāi)始，陰道置入微?；S體酮(安琪坦，法國(guó))0.6 mg/d或黃體酮凝膠(雪諾酮，德國(guó))90 mg/d，聯(lián)合口服地屈孕酮(雅培，美國(guó))20 mg/d，直至孕11周。

3.隨訪、觀察指標(biāo)：隨訪至產(chǎn)后1年。主要觀察指標(biāo)為臨床妊娠率和活產(chǎn)率；次要觀察指標(biāo)包括HCG陽(yáng)性率、胚胎種植率、異位妊娠率和流產(chǎn)率。其中臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；HCG陽(yáng)性率=HCG陽(yáng)性周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；胚胎種植率=種植胚胎數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

一、兩組患者基礎(chǔ)資料比較

本研究共納入患者90例，其中手術(shù)組62例，未手術(shù)組28例。手術(shù)組患者輸卵管積液手術(shù)處理方式包括3種：輸卵管切除、輸卵管結(jié)扎和輸卵管造口。兩組患者間年齡、不孕時(shí)間、不孕類型、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)激素水平(bFSH、bLH)等基礎(chǔ)資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較[(-±s)，%]

二、兩組患者促排卵資料和妊娠結(jié)局比較

兩組患者間促性腺激素(Gn)天數(shù)、Gn用量和獲卵數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。手術(shù)組胚胎移植的新鮮周期比例顯著低于未手術(shù)組(6.45% vs. 32.14%，P=0.002)。手術(shù)組移植日內(nèi)膜厚度顯著低于未手術(shù)組[(10.19±1.61) mm vs.(11.31±2.24) mm，P=0.022]。手術(shù)組平均移植胚胎數(shù)目顯著高于未手術(shù)組[(1.79±0.41) vs.(1.50±0.51)，P=0.011]。兩組患者間移植胚胎類別比例和優(yōu)質(zhì)胚胎比例均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者促排卵及胚胎移植結(jié)局[(-±s)，%]

本研究主要觀察指標(biāo)為臨床妊娠率和活產(chǎn)率。手術(shù)組臨床妊娠率和活產(chǎn)率均顯著高于未手術(shù)組(P<0.05)。次要指標(biāo)中，手術(shù)組HCG陽(yáng)性率、胚胎種植率均顯著高于未手術(shù)組(P<0.05)。手術(shù)組1例患者移植2枚卵裂期胚胎后發(fā)生宮角妊娠，未手術(shù)組無(wú)患者發(fā)生異位妊娠；未手術(shù)組流產(chǎn)率高于手術(shù)組(50.00% vs. 16.67%)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。未手術(shù)組3例活產(chǎn)中1例為孕29周早產(chǎn)。未手術(shù)組平均分娩孕周顯著小于手術(shù)組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者妊娠結(jié)局比較[(-±s)，%]

三、兩組患者妊娠結(jié)局Logistic多元回歸分析

鑒于兩組患者的平均胚胎移植數(shù)目存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且此差異可能影響研究結(jié)果，遂進(jìn)一步行Logistic多元回歸分析：在調(diào)整了胚胎移植數(shù)目后，手術(shù)組臨床妊娠率和活產(chǎn)率仍顯著高于未手術(shù)組(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局多元回歸分析

討 論

輸卵管積液是輸卵管的一種慢性疾病，通常由反復(fù)發(fā)作的盆腔感染引起輸卵管傘端閉鎖、壺腹部擴(kuò)張。研究認(rèn)為輸卵管積液患者胚胎移植后妊娠率降低了50%[13]?，F(xiàn)有的幾種輸卵管積液影響妊娠率的機(jī)制中，輸卵管積液的機(jī)械性沖刷作用、輸卵管積液對(duì)胚胎的致毒性、輸卵管積液對(duì)精子功能和活力的阻礙及輸卵管積液降低了子宮內(nèi)膜容受性，這些機(jī)制得到研究人員地廣泛認(rèn)同[14]。

輸卵管積液的發(fā)病率在很大程度上取決于所選擇的診斷技術(shù)。輸卵管積液診斷的首選方法是HSG，但最準(zhǔn)確的方法是HSG聯(lián)合經(jīng)陰道超聲[15]。因此，我們選擇經(jīng)陰道彩色超聲、HSG和(或)腹腔鏡下確診輸卵管積液(3項(xiàng)檢查中至少兩項(xiàng)提示輸卵管積液)作為診斷輸卵管積液的標(biāo)準(zhǔn)。此外，在排卵期前后篩查輸卵管積液陽(yáng)性率會(huì)更高，因?yàn)檎T導(dǎo)排卵可以直接通過(guò)類固醇激素刺激輸卵管在此期間快速產(chǎn)生過(guò)量液體，形成積液。

高齡是引起女性生育力下降的重要因素之一。隨著女性年齡增加，生育力逐漸下降、流產(chǎn)率逐漸上升、胎兒非整倍體風(fēng)險(xiǎn)增加。高齡女性剩余生育時(shí)間不多，雖然輔助生殖技術(shù)能在一定程度上解決高齡女性生育問(wèn)題，但高齡女性超/促排卵治療后卵巢反應(yīng)性低于低齡女性，且其平均獲得一枚整倍體胚胎所需卵母細(xì)胞數(shù)目較一般女性更多，因此大部分高齡女可能需要多次超/促排卵治療。高齡不孕癥女性合并輸卵管積液后，在治療方案選擇上，一方面要考慮輸卵管積液對(duì)輔助生殖結(jié)局的不利影響，另一方面又要考慮輸卵管積液手術(shù)后可能導(dǎo)致的獲得活產(chǎn)的時(shí)間延長(zhǎng)和卵巢血液供應(yīng)不足導(dǎo)致的卵巢儲(chǔ)備進(jìn)一步下降等問(wèn)題[16]。

本文首次報(bào)道了輸卵管積液對(duì)高齡女性胚胎移植結(jié)局的影響。研究結(jié)果提示高齡不孕癥女性胚胎移植前經(jīng)手術(shù)處理輸卵管積液可以獲得更高的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。在既往對(duì)輸卵管積液不孕女性未按年齡進(jìn)行分層分析的研究中，胚胎移植前通過(guò)手術(shù)處理輸卵管積液可將妊娠率提高21%～23%[10，17]。本研究?jī)H研究輸卵管積液對(duì)高齡不孕女性胚胎移植妊娠結(jié)局的影響，研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)組的臨床妊娠率和活產(chǎn)率均顯著高于未手術(shù)組(P<0.05)。因此高齡女性在胚胎移植前應(yīng)積極治療輸卵管積液。

本研究中未手術(shù)組的新鮮周期占比高于手術(shù)組?？赡苁怯捎诟嬷颊咔谐紓?cè)輸卵管后可能降低卵巢儲(chǔ)備、影響促排卵反應(yīng)性，因此，手術(shù)組大部分患者選擇先促排卵、冷凍胚胎后再行輸卵管手術(shù)和解凍移植。同時(shí)，未手術(shù)組患者胚胎移植前子宮內(nèi)膜厚度顯著高于手術(shù)組，這也可能與未手術(shù)組新鮮移植周期占比更高相關(guān)。新鮮周期中多卵泡發(fā)育，患者體內(nèi)雌激素水平高繼而內(nèi)膜更容易增殖。但由于本研究納入所有患者胚胎移植前子宮內(nèi)膜厚度均≥8 mm，因此在多元回歸分析時(shí)未校正子宮內(nèi)膜厚度。

由于兩組間移植胚胎數(shù)目存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此行多元回歸分析。多元回歸分析結(jié)果提示手術(shù)組臨床妊娠率和活產(chǎn)率顯著高于未手術(shù)組(P<0.05)。但本研究存在一定局限性，研究采用回顧性非隨機(jī)分組方法，具有選擇性偏移，可能對(duì)研究質(zhì)量有一定影響。

高齡不孕癥女性胚胎移植前手術(shù)處理輸卵管積液可改善IVF-ET妊娠結(jié)局，建議高齡伴輸卵管積液女性胚胎移植前行腹腔鏡手術(shù)處理輸卵管積液。