何承波

2021年10月4日，諾貝爾獎委員會宣布，本年度的生理學或醫(yī)學獎，授予美國科學家大衛(wèi)·朱利葉斯和阿德姆·帕塔普蒂安，因為他們“發(fā)現了感知溫度和觸覺的受體”。

如何感知環(huán)境，是人類面臨的巨大謎團，幾千年來，激發(fā)著人類的好奇心。

早在20世紀上半葉，約瑟夫·厄蘭格和赫伯特·加塞爾就曾發(fā)現，不同類型的感覺神經纖維，對疼痛和非疼痛觸碰做出不同的反應，兩人在1944年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

至此，我們知道，神經細胞檢測和傳遞刺激時，是高度專業(yè)化的，也因此，我們具備更細微的感知能力，有愉悅的溫暖，也有痛苦的寒冷，有刺痛的銳利，也有令人舒適的柔軟。就連購買電子產品時，人類也會追求握持手感的細微差別。

隨著視覺、嗅覺問題先后攻破，并獲得了諾貝爾獎，科學家們意識到了感官世界的最后堡壘：溫度和機械刺激在神經系統(tǒng)中如何轉換、傳導？而這個問題背后，牽連著一個前沿的科學問題：疼痛感覺的分子基礎是什么？

這時候，我們必然遇到一個終極命題：我們如何面對并解決人類的疼痛。

大衛(wèi)·朱利葉斯是在超市里下定決心的。

上世紀90年代初的某一天，他走進一家超市，望著貨架上的辣椒和辣椒醬，陷入思考。同是科學家的妻子問他，你在做什么呢？

多年后，朱利葉斯回憶道，他那時陷入了沮喪，需要好好想想如何解決這個問題。妻子告訴他，別胡思亂想了，為什么不開始行動？

對于朱利葉斯來說，辣椒素是一座圣杯，有一種神話般的光芒。揭開這個謎團，就意味著踏進了疼痛研究這一復雜領域的大門。

幾十年來，科學家們一直在搗鼓辣椒素，希望借此研究疼痛的秘密。但人們對它如何觸發(fā)痛覺知之甚少。

早在上世紀70年代，匈牙利塞格德大學生理學系的加博爾·楊佐教授就證實，辣椒素可以鈍化人體的痛覺。但分子層面的工作原理是什么，一直是個謎。

彼時，朱利葉斯還是個“很平庸的大學生”。1974年，他意外被麻省理工學院錄取，那里都是聰明人，化學課上，他根本聽不懂教授在說什么，為此驚慌失措。不過他很快發(fā)現，同學們也不懂。

但他還是堅定了生物學的道路。他進入加州大學伯克利分校學習研究生課程，研究荷爾蒙信號。1984年，他獲得了博士學位，在加州大學舊金山分校工作至今。

作為成長于嬉皮時代的嬰兒潮一代，朱利葉斯對致幻蘑菇和LSD感興趣，博士后期間，他鉆研5-羥色胺受體，也被認為是致幻劑的受體。5-羥色胺也叫血清素，一種參與調節(jié)情緒的神經遞質。過去，沒人能確定這些受體的基因。好在，80年代，基因技術迎頭趕上，他成功克隆了5-羥色胺的多種受體，解開了幻覺如何傳遞的秘密。值得一提的是，5-羥色胺的研究推動了抗抑郁藥的開發(fā)。

朱利葉斯意識到，感官系統(tǒng)是一座金礦。它決定了我們看待世界的方式，我們看到的顏色、聞到的味道，只是分子探測器的一種產物。自然而然，他把興趣點轉到了辣椒素背后關于疼痛的奧秘。

這個項目最初是一條盲道。人類嗅覺和視覺的原理已經被揭開，但疼痛、觸覺不一樣，不是來自身體的孤立部分，它們遍及全身，科學家們甚至不知道要尋找什么分子，這成了感覺系統(tǒng)最后一塊未被攻破的領地。

最大的障礙也在這里。朱利葉斯團隊梳理了感覺神經元中不同蛋白質的數百萬基因庫，他們相信，某個DNA片段，可以編碼一種對辣椒素做出反應的蛋白質。但實際工作簡直像大海撈針一樣，長達數年的尋覓中，同行們甚至質疑，也許根本不存在一個具體的受體。

1996年，朱利葉斯因參加一個研討會，離開實驗室二十多天，回來的時候，同事笑著對他說：“我得給你看點東西?！背上袷依?，電腦運轉起來，畫面仿佛“砰”的一下，四個細胞爆炸了。

沒錯，它們被辣椒素“炸毀”了。也就是說，他們找到了跟辣椒素相感應的細胞。

只花了三個星期，朱利葉斯團隊就完成了克隆工作，成功得到了辣椒素受體亞型1（VR1）。通過對蛋白序列的分析，他們確認，VR1屬于TRP家族。由此，該受體被命名為TRPV1。

1997年，他們的研究成果發(fā)表。至此，朱利葉斯摘下了這座“圣杯”，關于人類痛覺的大門，被敲響了。

他不曾想到的是，TRPV1背后的TRP家族，代表了一個怎樣的世界。

早在1969年，科學家們就發(fā)現，黑腹果蠅身上，一種名叫TRP的離子通道參與了視覺傳導。本來，這一點算不上什么驚喜。

TRP——也叫瞬時受體電位——跟高等系統(tǒng)的感覺信號有沒有關系？這才是一個事關緊要的大問題。

此前的假設中，辣椒素帶來的灼燒感，本質是一種痛覺，正是由于辣椒素激活了疼痛有關的“開關”。但到底是什么導致了疼痛？團隊成員不停地問自己，他們向表達該受體的卵母細胞“投擲”任何可能引起疼痛的化學物質：緩激肽、5-羥色胺等，隨后又增加物理刺激，壓力、熱量，加熱試驗后，他們看到了電流。

最終，他們確定，42攝氏度以上的高溫，就會激活這個受體，慢慢地，他們也理解到，該通道是一個熱傳感器，在人體外周體感中，起到關鍵性的作用。也就是說，它是我們感知溫度的“把關人”。辣椒素，不過是在模仿熱刺激。

此外，炎癥期間，大量化學物質產生，比如關節(jié)炎、膀胱炎或胃腸炎等炎癥介質，TRPV1通道也表現出高敏感性。這就是說，它跟一些炎癥性疼痛也密切相關。

具體而言，TRPV1通道存在于參與痛覺的神經細胞表面。作為一個離子通道，它在細胞膜上形成一個“甜甜圈”，中間的孔保持封閉狀態(tài)，直到有東西激活它——超過43攝氏度的熱量、有害物質以及各種內因或者外因性的物理化學刺激。開啟后，鈣或者鈉離子從細胞外流向內部，電流形成，啟動了動作電位（一種神經沖動），并發(fā)射至脊髓的感覺神經元、痛覺感受器，再跟下一個神經元進行對話，信號最終抵達大腦，登記了關于疼痛、熱的感覺信息。

朱利葉斯隨即開始研究TRPV1的近親，后來發(fā)現了感知寒冷的受體——TRPM8。迄今，科學家們已經發(fā)現，哺乳動物有近30種不同的TRP通道，分為6個亞型，散布身體的不同部位，其有中6～9個參與了溫度感知。

溫度和疼痛，共享同樣的軀體感覺纖維，化學傷害、機械和熱刺激共同傳遞。很多受體既是溫度感受器，也是疼痛感受器。生物體各有適宜的溫度感知，異常溫度本身也帶來疼痛。

朱利葉斯之后，這項研究進入了爆炸式的發(fā)展。但是，作為“五感”之一的機械性刺激感受——也就是我們說的觸覺——還沒被人理解。

卡斯滕·博內曼是美國著名的兒科神經學家，曾跟朱利葉斯共事過。此前，他在加拿大給一位女孩做檢查，女孩想穩(wěn)住她的胳膊和手，但手指搖晃不停。她并不是缺乏力氣，是沒法控制它們。要是沒有視覺指引，她甚至不知道四肢的空間位置。蒙上眼睛，她便沒辦法排隊走路，也沒辦法觸摸物件。

2010年之前，科學家和醫(yī)生們對此只有一個模糊的認知，即某種基因缺陷，導致了這種感知失調。

解開謎團的人，是一個身世曲折的科學家，與朱利葉斯同獲今年諾貝爾獎的阿德姆·帕塔普蒂安。

1967年，阿德姆·帕塔普蒂安出生在黎巴嫩貝魯特市的一個亞美尼亞家庭。內戰(zhàn)開始的時候，帕塔普蒂安才八歲。

帕塔普蒂安一直在黎巴嫩接受教育，并考入當地的貝魯特美國大學，專業(yè)是化學。讀到第二年，也就是1986年，他突然被武裝分子抓走，關押了幾個小時，這促使他下定決心，離開黎巴嫩。

在美國的生活并不富裕，不足20歲的帕塔普蒂安不僅無學可上，還不得不同時打幾份工。白天，他為一家亞美尼亞報紙的英文版寫星座，到了晚上，他變成一名披薩外賣員。

第二年，他被加州大學洛杉磯分校錄取，學習細胞與發(fā)育生物學。1996年，他在加州理工學院取得了生物學博士學位。在加州大學舊金山分校做博士后的時候，帕塔普蒂安將注意力放在了感知觸摸和疼痛的神經元。

2000年，他加入美國斯克里普斯研究所，一直工作至今。多年來，帕塔普蒂安癡迷于觸覺、本體感覺，致力于尋找關于壓力傳感器的“身世之謎”。他和同事伯特蘭·科斯特制定了一個計劃，列出一長串候選清單，從小鼠細胞開始，分別敲除不同的基因。一開始，他們頗有信心，認為不出幾個月，甚至幾個星期，就能找到失去觸覺敏感性的細胞。

但他們埋頭苦干了一年多。

2009年底的某天，科斯特用吸管戳了一下，細胞并沒有反應。這成了他們“生命中最美好的一天”，他們知道，一個對壓力敏感的通道，被消除了。他們選取了一個表達壓力的希臘單詞，來命名這個基因——Piezo1。隨后他們在感覺神經元中找到了另一種高水平表達的相似基因，命名為Piezo2。跟預設的一致，這是一種離子通道，對細胞膜施加壓力后，會直接激活。

隨后的研究證明，Piezo直接負責皮膚內的力學感受器、觸覺終端，還有本體感受器。撫摸、擁抱，生物體的諸多生理過程，如血壓、呼吸、膀胱的充盈感，無不是由它來感知。美國作家亨利·米勒說，排空膀胱是做人最大的樂趣。這一點，要感謝Piezo2，是它給了我們上廁所的快樂。

與此同時，帕塔普蒂安還發(fā)現了Piezo2在痛覺神經元中的作用。缺少Piezo2基因的小鼠，在注射辣椒素或者遭受神經損傷后，不會表現出平常所見的異動癥。也就是說，Piezo2的缺失，可能會導致痛覺感知的障礙。

但問題又來了，不管是Piezo還是TRP，找到它們，并不等于直接獲得答案，要搞清楚它們感知溫度、觸覺或者疼痛的機制，科學家們還有很長的路要走。

獲得諾貝爾獎后，帕塔普蒂安接受一家西班牙媒體的采訪時，談到了什么是疼痛。他想到了他的故鄉(xiāng)，在中東，有些人感覺不到疼痛，他們在表演中用刀刺傷自己，賺錢糊口。

在諸多層面上，痛苦對生存必不可少。帕塔普蒂安講到一個男孩，他感受不到疼痛，認為自己無堅不摧，他從四樓跳下來，然后，他死了。

其實，疼痛是一個內部信號，它告訴你，“不要這樣做”。

最重要的是，疼痛是一種情緒，隨著身體規(guī)避對你有害的東西而產生。它是由感覺過程啟動，如果我把手放在熱的東西上，手指被灼傷的感覺，啟動了疼痛信號。研究領域，痛覺和疼痛要分開來看，前者是感受有害事物的行為，后者是感受大腦中的一種情緒。疼痛有時變得非常有用，如果你的手臂受到有害物質的侵蝕，疼痛會提醒你，你要保護好它，以便痊愈。

隨著研究的深入，他們愈發(fā)認識到，疼痛與人類生存之間，有超乎想象的復雜關系。

1997年，當朱利葉斯發(fā)表他的關鍵性發(fā)現后，制藥公司投入了數十億美元，試圖靶向該受體，研發(fā)止痛的非阿片類藥物。一時之間，鎮(zhèn)痛藥物市場似乎重新火熱了起來。他們推斷，如果你能阻斷朱利葉斯確定的通道，你就能解決慢性疼痛。但事實證明，這個想法還是過于天真。

對于制藥公司來說，疼痛是一個很難開展工作的領域，大多數藥企選擇了神經退行性疾病和癌癥等領域。這些年來，疼痛治療的新藥少之又少，阿片藥物和非甾體抗炎藥依然占據主流，炎癥性疾病領域的新藥有COX-2 抑制劑，但巨大的副作用給它蒙上了陰影。

TRP和Piezo通道，一直被認為很有前景，畢竟，它有很合理的疼痛靶點，在機制上也很吸引人，那么，它們能不能成為阿片類藥物的替代品？

2019年，朱利葉斯接受《科學美國人》采訪時談到，理論層面上，新機制比阿片類藥物更有優(yōu)勢。阿片的受體遍布整個神經系統(tǒng)，在大腦中表達，在脊髓中也有表達，所以副作用很大，它會抑制呼吸、影響認知，還有不可避免的耐受性和成癮問題。而TRP通道集中在外圍的神經纖維，如皮膚，或者其他感知疼痛的地方，理論上副作用會更小。

問題在于，這些通道在生物體中發(fā)揮著如此復雜而廣泛的作用，現階段，科學家對它們的認知還不足，用化合物瞄準它們就會顯得困難重重，冒然阻斷，必然意味著大量的風險和副作用。

該領域需要更長久的探索，但新藥找不到，制藥公司的熱情已經趨于枯竭。

2020年，帕塔普蒂安和朱利葉斯共同獲得了卡弗里獎，獲獎后的一次訪談中，他倆談論闡述了這種困境。帕塔普蒂安認為，制藥公司逃離疼痛領域，有點不太公平，因為與其他神經科學的適應癥相比，這明顯只是一些小問題。

制藥公司沒有這樣的耐心。

朱利葉斯說，如果他的研究有什么動機，那就是為合理的藥物設計，帶來一個基于機制的平臺。但是，才過了十來年，制藥公司就面對失敗了，停止了對特定化合物的尋找。

冷凍電鏡技術的運用，諾獎光環(huán)的加持，TRP和Piezo能否重回市場“賽道”，疼痛的分子時代是否到來，還是個未知數。對于朱利葉斯來說，這是他力所不逮的事情。進可攻退可守，他們還有各自的學術烏托邦。

朱利葉斯說，感官系統(tǒng)最有魅力的地方，是不同動物，形成了不同方式來看待世界。他和團隊后來研究了響尾蛇的紅外感應，最近他又癡迷于電場感知的機制。

在分子框架內理解種種行為，及其生理系統(tǒng)，是一種值得重新審視的美妙研究。

（阿寅摘自《南風窗》）