萬(wàn)菁菁，王安世，陶秀彬

（1.皖南醫(yī)學(xué)院 研究生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；3.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院 護(hù)理部，安徽 蕪湖 241000）

腦卒中已成為全球致殘率和致死率上升的主要原因[1]。肩手綜合征（Shoulder-hand syndrome,SHS）是腦卒中后的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)病率可達(dá)到12.5% ～ 75%[2]，主要表現(xiàn)為患肢的腫脹、疼痛及肩手活動(dòng)障礙[3]，嚴(yán)重影響患者的活動(dòng)能力和生活質(zhì)量。而現(xiàn)今肩手綜合征的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制尚不明確，較為公認(rèn)的包括交感神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)源性炎癥、肩-手泵功能障礙等各種因素共同作用的結(jié)果[4]。其西醫(yī)藥物治療主要是使用非甾體抗炎藥、鈣離子拮抗劑等[5]，這些藥物的使用未能從根本上緩解患者癥狀，同時(shí)還會(huì)增加胃腸道不適、血糖升高等不良反應(yīng)的發(fā)生。中醫(yī)療法在治療肩手綜合征方面療效較好，卒中后肩手綜合征在中醫(yī)范疇屬“痿癥”“痹癥”，為氣虛血瘀，中藥內(nèi)服以活血通絡(luò)益氣為主。補(bǔ)陽(yáng)還五湯首載于清代《醫(yī)林改錯(cuò)·卷下·癱痿論》，其特點(diǎn)為“不在逐瘀以活血, 重在補(bǔ)氣以活血”，為著名中醫(yī)方劑，具有抗炎、抗氧化、抗血管損傷的作用[6]?，F(xiàn)今將補(bǔ)陽(yáng)還五湯應(yīng)用于卒中后肩手綜合征的治療逐漸增多，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)該方劑的治療效果，為卒中后肩手綜合征的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞為“腦卒中后肩手綜合征”“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”“中醫(yī)康復(fù)”“康復(fù)訓(xùn)練”；英文檢索詞為“Shouder-hand syndrome after stroke”“SHS” “Buyang Huanwu decoction”“rehabilitation training”。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021 年6 月12 日。

1.2 研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)、

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦卒中后肩手綜合征患者；（2）研究中治療組以使用“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”方劑為基礎(chǔ)聯(lián)合康復(fù)治療，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)康復(fù)治療；（3）研究類型為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)或臨床實(shí)驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表文章；（2）干預(yù)措施中使用“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”方劑聯(lián)合其它中藥方劑；（3）無(wú)法獲取全文的研究。

1.3 文獻(xiàn)的篩選和資料的提取

由兩名研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選和資料的提取。提取的內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、治療組和對(duì)照組的具體干預(yù)措施、患者的年齡、性別、療程、觀察指標(biāo)。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)由兩位研究者對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，若有異議與第三位研究者協(xié)商討論，達(dá)成一致意見(jiàn)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：（1）有無(wú)采用隨機(jī)分配方法；（2）對(duì)隨機(jī)方案有無(wú)進(jìn)行分配隱藏；（3）對(duì)研究者和干預(yù)者是否進(jìn)行了盲法；（4）有無(wú)失訪和退出；（5）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)是否完整；（6）基線情況，同時(shí)對(duì)納入的研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Revman 5.3 軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用RR 及95% CI 表示，計(jì)量資料采用WMD 及95% CI 表示。以I2評(píng)估異質(zhì)性大小，若I2＜50%，使用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%，說(shuō)明研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，使用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過(guò)文獻(xiàn)檢索策略，初步篩選了165 篇文章，去重后獲得文獻(xiàn)75 篇，閱讀標(biāo)題、摘要排除綜述等文章獲得文獻(xiàn)39 篇，閱讀全文后，排除無(wú)法提取數(shù)據(jù)及干預(yù)措施中使用“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”方劑聯(lián)合其它中藥方劑的文獻(xiàn)，最后共有12 篇文獻(xiàn)納入研究，文獻(xiàn)篩選結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果Fig. 1 Flow chart of literature search

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共有1 051 名患者納入研究，實(shí)驗(yàn)組527 人，對(duì)照組524 人，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。對(duì)納入的研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)，具體見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)Fig. 2 Risk bias assessment of included studies

表1 納入研究的基本特征Tab. 1 Basic characteristics of included studies

2.3 臨床療效

2.3.1 總有效率 納入的12 篇文獻(xiàn)，有9 篇[7-13,15,17]涉及治療總有效率，分析結(jié)果顯示（P= 0.004，I2=65%）存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療腦卒中后肩手綜合征優(yōu)于單純進(jìn)行康復(fù)治療（RR = 1.22, 95% CI:1.10 ～ 1.35，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （Z= 3.76,P= 0.000 2），見(jiàn)圖3。

圖3 治療總有效率的Meta 分析森林圖Fig. 3 Meta-analysis forest plots of total effective rate

2.3.2 肩關(guān)節(jié)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分 納入研究中有7 篇RCT[7-9,13,14,16,18]涉及肩關(guān)節(jié)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分， 分析結(jié)果顯示（P＜0.000 01，I2＝99%）存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療腦卒中后肩手綜合征患者疼痛評(píng)分明顯降低（WMD = -3.78，95%CI:-5.06 ～ -2.51，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z= 5.82，P＜0.000 01），見(jiàn)圖4。

圖4 肩關(guān)節(jié)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分的Meta 分析森林圖Fig. 4 Meta-analysis forest plots of visual analogue score for shoulder pain

2.3.3 Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分 使用簡(jiǎn)化的Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分法評(píng)定患者的運(yùn)動(dòng)情況，其分值越高表明患者的肢體活動(dòng)度越好[19]。納入研究中有8 篇RCT[7,9,11,13,14,16-18]涉及運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分評(píng)分，分析結(jié)果顯示P＝0.01,I2＝62%，存在異質(zhì)性。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療腦卒中后肩手綜合征患者運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分明顯增加 （WMD = 9.90，95% CI：8.37 ～ 11.43，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Z= 12.69,P＜0.000 1） ，見(jiàn)圖5。表明聯(lián)合使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯更有助于患者上肢功能的改善。

圖5 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分的Meta 分析森林圖Fig. 5 Meta-analysis forest plots of motor function score

2.3.4 上肢功能評(píng)分 使用上肢功能評(píng)定表評(píng)估患者的上肢癥狀的嚴(yán)重程度，分值越高表明患者的上肢功能障礙越嚴(yán)重[20]。納入研究中有4 篇[7,9,16,18]療效評(píng)價(jià)中報(bào)道了上肢功能評(píng)分，分析結(jié)果顯示I2= 0，提示納入研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta 結(jié)果為聯(lián)合使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯患者上肢功能障礙程度低于僅進(jìn)行康復(fù)治療患者（WMD = -15.20, 95%CI：-16.93 ～ -13.48），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z= 17.26，P＜0.000 01），見(jiàn)圖6。

圖6 上肢功能評(píng)分的Meta 分析森林圖Fig. 6 Meta-analysis forest plots of disability of arm shoulder and hand score

2.3.5 患側(cè)手腫脹程度評(píng)分 納入研究中有5[7,9,14,16,18]篇研究涉及患側(cè)手腫脹程度評(píng)分。分析結(jié)果顯示I2＝35%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示聯(lián)合使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯更有利于減輕患側(cè)手腫脹程度（WMD = -1.31，95% CI：-1.54 ～ -1.11），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z= 12.20，P＜0.000 01），見(jiàn)圖7。

圖7 患側(cè)手腫脹程度評(píng)分的Meta 分析森林圖Fig. 7 Meta-analysis forest plots of hemiplegia limb swelling degree score

2.4 敏感性分析

對(duì)納入文章的總有效率進(jìn)行敏感性分析，其中，劉嶸等[17]研究對(duì)象為卒中后肩手綜合征急性期（Ⅰ期）的患者，而其它文獻(xiàn)的研究對(duì)象為卒中后肩手綜合征三期的患者（包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）。排除此項(xiàng)研究后對(duì)其它文獻(xiàn)進(jìn)行分析，Meta 結(jié)果顯示I2＝4%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示聯(lián)合使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療腦卒中后肩手綜合征的總有效率優(yōu)于單純進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練（RR = 1.19，95% CI：1.12 ～ 1.26），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z= 5.78，P＜0.000 01），見(jiàn)圖8。因此研究人群的特異性可能成為總有效率異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)肩關(guān)節(jié)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分、Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分進(jìn)行敏感性分析，逐一去除單項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示對(duì)異質(zhì)性無(wú)較大影響，同時(shí)根據(jù)研究對(duì)象的特征，進(jìn)行亞組分析，均顯示對(duì)異質(zhì)性無(wú)較大影響，結(jié)果穩(wěn)健。

圖8 總有效率敏感性分析Fig. 8 Sensitivity analysis of total effective rate

2.5 納入研究的倒漏斗圖

對(duì)納入的研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，初步觀察倒漏斗圖圖形不完全對(duì)稱，提示研究可能存在發(fā)表偏移，見(jiàn)圖9。

圖9 臨床治療總有效率的Meta 分析漏斗圖Fig. 9 Meta-analysis funnel plots of total effective rate

3 討論

卒中后肩手綜合征在中醫(yī)范疇屬“肩偏癱”，機(jī)體正氣虛、邪氣盛，淤血痰濁阻礙氣血運(yùn)行；絡(luò)阻不通、弊阻則痛、水性趨下、肌膚腫脹。黃奏琴等[21]認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)、氣血失常所致。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是著名的中醫(yī)方劑，其由生黃芪、赤芍、川芎、桃仁、當(dāng)歸尾、紅花、地龍7 種藥材組成，具有活血補(bǔ)氣通絡(luò)之功效，廣泛用于治療中風(fēng)、冠心病、心絞痛[22]等癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以通過(guò)抑制凋亡誘導(dǎo)基因bax 的表達(dá)以及激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)通路，抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)神經(jīng)的修復(fù)和再生，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的再生而發(fā)揮作用[23]。卒中后肩手綜合征若不積極治療可累及骨骼病變，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。當(dāng)前對(duì)于SHS 的治療以康復(fù)治療為主，包括進(jìn)行患肢的功能鍛煉、推拿、紅光照射、超短波治療等，但療效具有一定局限性，未能根治其病癥[24]。有研究提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)SHS 的治療具有一定的效果[25]，現(xiàn)將補(bǔ)陽(yáng)還五湯與康復(fù)治療聯(lián)合應(yīng)用于SHS 患者的治療逐漸增多，其臨床效果的有效性缺乏循證依據(jù)。此Meta研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合康復(fù)治療對(duì)SHS 患者的療效，結(jié)果提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合康復(fù)治療在增加治療的有效性、減輕患者疼痛、增加肢體運(yùn)動(dòng)功能、減少患肢功能障礙、減輕肢體腫脹方面具有優(yōu)越性，這可能與補(bǔ)陽(yáng)還五湯的藥理學(xué)作用機(jī)制相關(guān)，提示臨床治療中相較于單純的康復(fù)治療，聯(lián)合使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)于增加治療有效性更具有積極意義。李西忠等[26]對(duì)不同分期的SHS 患者康復(fù)訓(xùn)練時(shí)機(jī)進(jìn)行比較，研究指出康復(fù)訓(xùn)練應(yīng)在早期就進(jìn)行介入。而對(duì)于補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合康復(fù)治療用于SHS 治療的時(shí)機(jī)，在眾研究中均未明確指出，建議可針對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合康復(fù)治療介入的最佳時(shí)機(jī)開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究。同時(shí)補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合康復(fù)治療對(duì)于SHS 患者不同分期的應(yīng)用效果也缺乏系統(tǒng)的研究，可針對(duì)Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量研究。

此項(xiàng)研究雖然提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合康復(fù)治療對(duì)SHS 的治療具有積極意義，但也存在一些潛在局限性如：該研究檢索中文和英文，存在檢索不全的風(fēng)險(xiǎn)；納入研究的樣本量不多且文獻(xiàn)質(zhì)量較低；文獻(xiàn)的研究對(duì)象雖均為SHS 患者但未具體闡明患者的分期，可能存在異質(zhì)性的風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合康復(fù)治療應(yīng)用于腦卒中后肩手綜合征在增加治療的有效性、減輕患者疼痛、增加肢體運(yùn)動(dòng)功能、減少患肢功能障礙、減輕肢體腫脹方面具有較好的臨床療效。但鑒于納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，仍需要開(kāi)展更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，亦可對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合康復(fù)治療的最佳介入時(shí)機(jī)和SHS患者不同分期的應(yīng)用效果展開(kāi)研究。