馮 輝， 李若寒， 高 雅， 張靜靜， 李佳媚， 王 崗

危重患者由于其自身疾病的特殊性(如病情嚴(yán)重和多發(fā)疾病共存)，在住院期間易發(fā)生酸中毒[1]。例如，由低灌注或缺氧(如休克、膿毒癥和嚴(yán)重貧血)和代謝紊亂(如肝病、糖尿病和中毒)導(dǎo)致酸的過量產(chǎn)生，或腎衰竭導(dǎo)致的酸排泄減少都可以使有機酸和無機酸在體內(nèi)大量蓄積，從而引發(fā)酸中毒[2-3]。在臨床上，通常通過計算未測量陰離子和未測量陽離子之間的差值，即血清陰離子間隙(AG，主要由血清白蛋白、磷酸根、硫酸根和有機酸根組成)，來判斷和分析患者酸堿紊亂程度及原因[4-5]。目前大量研究就AG與患者病死率的相關(guān)性進行相關(guān)報道，但這些研究結(jié)論之間存在爭議。一項Meta分析[6]系統(tǒng)地回顧了2016年5月之前的相關(guān)文獻(xiàn)并進行分析總結(jié)，AG并不能預(yù)測危重癥患者的死亡風(fēng)險。然而，隨后一項針對4901例外科ICU患者的前瞻性觀察隊列研究[1]顯示，AG是患者死亡的獨立危險因素之一。因此，為了進一步研究AG與危重患者醫(yī)院病死率的關(guān)系，本研究使用重癥監(jiān)護病房合作研究數(shù)據(jù)庫(eICU-Collaborative Research Database, eICU-CRD)進行了一項大型多中心回顧性研究。

1 資料與方法

1.1研究設(shè)計和數(shù)據(jù)提取

本研究中所有研究對象均來自eICU-CRD 2.0數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫是由麻省理工學(xué)院計算生理學(xué)實驗室維護的一個免費向公眾提供的數(shù)據(jù)庫。它由2014年至2015年間美國335個不同ICU的139 367例患者的住院數(shù)據(jù)所構(gòu)成，其中包括人口統(tǒng)計學(xué)特征、治療經(jīng)過、疾病診斷及實驗室檢測等相關(guān)數(shù)據(jù)[7]。由于該數(shù)據(jù)庫中的所有數(shù)據(jù)均進行了去隱私化處理，因此倫理審查委員會免除了本研究簽署患者知情同意書的要求[7]。本研究的所有作者均通過培訓(xùn)，并獲得了eICU-CRD數(shù)據(jù)庫的使用權(quán)限。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 本研究所有統(tǒng)計分析均使用SPSS 22.0(SPSS，芝加哥，伊利諾伊州，美國)進行。連續(xù)變量(非正態(tài)分布)采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距[M(IQR)]進行描述，并使用非參數(shù)秩和檢驗進行組間比較。分類變量則采用頻率及百分比[n(%)]進行描述，并使用卡方檢驗進行組間比較。采用單因素和多因素Logistic回歸模型研究cAG與醫(yī)院病死率的關(guān)系。多因素Logistic回歸模型，模型1：未校正；模型2：校正年齡(≤65歲和>65歲)、種族(白種人和其他)、性別(男性和女性)；模型3：校正模型2中的協(xié)變量及APACHEⅣ評分；模型4：校正模型3中的協(xié)變量及心力衰竭、腎衰竭、呼吸衰竭、凝血障礙、膿毒癥、休克、肝臟疾病、創(chuàng)傷(患病和非患病)；模型5：校正模型4中的協(xié)變量及血Lac濃度和血pH(<7.35 或>7.45和7.35～7.45)。之后依據(jù)血Lac(<2 mmol/L、2～5 mmol/L和>5 mmol/L)計算血Lac濃度與cAG的交互作用，以判斷血Lac濃度是否影響cAG與住院病死率的關(guān)系。最后根據(jù)交互作用結(jié)果，將所有患者進行分組：血Lac濃度<2 mmol/L、2 mmol/L≤血Lac濃度≤5 mmol/L和血Lac濃度>5 mmol/L組，并分別在這三組內(nèi)對cAG與患者病死率的相關(guān)性進行評估。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入ICU患者7379例，其中女性3283例(44.5%)，男性4096例(55.5%)。研究人群以白種人為主(n=5701, 77.3%)，總體APACHEⅣ評分為81(61～104)分。幸存者與非幸存者性別(P=0.393)、種族(P=0.258)及創(chuàng)傷(P=0.162)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。在非幸存者中，年齡>65歲(P<0.001)、患有心力衰竭(P=0.040)、呼吸衰竭(P<0.001)、腎衰竭(P<0.001)、凝血障礙(P<0.001)、膿毒癥(P<0.001)、休克(P<0.001)和肝臟疾病者(P<0.001)較幸存者居多，且APACHE Ⅳ評分高(P<0.001)。此外，非幸存者的初始血清cAG高于幸存者(mEq/L：22.26±6.20 vs. 19.49±5.51，P<0.001)。見表1。

表1 研究對象基線資料比較

2.2Logistic回歸分析

2.2.1 cAG為連續(xù)變量 在本研究隊列中，共計2028例在住院期間發(fā)生死亡(病死率為27.5%)。單因素模型顯示，cAG每增加1 mEq/L，患者發(fā)生死亡的風(fēng)險增加1.082倍(95%CI1.073～1.092)。在調(diào)整了人口統(tǒng)計學(xué)因素(年齡、種族、性別)、疾病嚴(yán)重程度評分(APACHEⅣ評分)、臨床合并癥(心力衰竭、腎衰竭、呼吸衰竭、凝血障礙、膿毒癥、休克、肝臟疾病、創(chuàng)傷)、血Lac濃度及pH后，cAG與ICU患者住院病死率的相關(guān)性仍有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.017, 95%CI1.006～1.029)。見表2。

表2 ICU患者cAG(連續(xù)變量)與住院死亡的關(guān)系

2.2.2 cAG為分類變量 按照cAG的三分位數(shù)對研究人群進行分組。cAG≤ 17.40 mEq/L、17.40 mEq/L21.55 mEq/L，其死亡人數(shù)及病死率分別為423例(17.4%)、612例(24.8%)和993例(40.1%)(P<0.001)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與cAG≤17.40 mEq/L組比較，17.40 mEq/L21.55 mEq/L組(OR=3.180, 95%CI2.787～3.629)有較高的住院病死率。多因素Logistic回歸模型顯示，cAG>21.55 mEq/L組與cAG≤17.40 mEq/L組比較發(fā)生住院死亡的風(fēng)險仍較高(OR=1.452, 95%CI1.239～1.700)；然而 17.40 mEq/L

表3 ICU患者cAG(分類變量，mEq/L)與住院病死率的相關(guān)性

2.3亞組分析 交互作用結(jié)果顯示，cAG與血Lac存在交互作用(Pinteraction=0.006)。因此，本研究根據(jù)血Lac將患者分為三組來進一步對cAG與住院死亡風(fēng)險的相關(guān)性進行探索。其中血Lac<2 mmol/L組者共計3497例，2 mmol/L≤血Lac≤5 mmol/L組者共計2673例，血Lac>5 mmol/L組者共計1209例。在2 mmol/L≤血Lac≤5 mmol/L亞組中，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，17.40 mEq/L21.55 mEq/L 組(OR=1.929，95%CI1.501～2.480)較cAG≤17.40 mEq/L組仍有較高的住院死亡風(fēng)險。在血Lac<2 mmol/L亞組(17.40 mEq/L21.55 mEq/L:OR=1.058, 95%CI0.823～1.361)及血Lac>5 mmol/L亞組(17.40 mEq/L21.55 mEq/L:OR=1.373，95%CI0.866～2.179)中，上述相關(guān)性并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 ICU患者不同血Lac cAG(mEq/L)與住院死亡的關(guān)系

3 討論

血清AG在臨床上常用于檢測酸堿紊亂狀態(tài)和判斷紊亂的原因[2, 10]。本研究對eICU-CRD數(shù)據(jù)庫中的6804例ICU患者進行分析發(fā)現(xiàn)，死亡患者入ICU首次血清cAG較存活者高，且cAG的升高與增加的住院病死率相關(guān)(尤其是血Lac為2～5 mmol/L患者)。

雖然前人已經(jīng)報道了AG與危重患者病死率的關(guān)系，然而這些研究得出的結(jié)論并不一致。例如，在一項對300例ICU患者進行的單中心、回顧性研究[11]中發(fā)現(xiàn)，ICU患者的AG與病死率沒有相關(guān)性；另一項對175例ICU患者進行的單中心、前瞻性研究[12]也發(fā)現(xiàn)，AG在幸存者和非幸存者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。然而，Cusack等[13]對100例內(nèi)外科ICU患者進行的單中心前瞻性研究表明，入ICU后初始cAG在幸存者中高于非幸存者(P<0.05)。此外，Masevicius等[1]進行的前瞻性隊列研究報道，在4901例內(nèi)外科ICU患者中，未測量陰離子(定義為cAG-乳酸)的增加與病死率呈正相關(guān)。導(dǎo)致危重病患者AG與病死率相關(guān)性的研究結(jié)論不一致的原因可能是由研究設(shè)計、AG計算方法或研究人群的不同所致?；诖?，本研究對6804例ICU患者就AG與死亡風(fēng)險的相關(guān)性展開研究。

本研究回顧性收集了eICU-CRD數(shù)據(jù)庫中的6804例ICU患者，并通過公式計算血清AG。由于血清中的白蛋白帶有一定的負(fù)電荷，因此為了避免血清白蛋白對AG真實值的影響，本研究通過公式對AG進行校正[9]。通過對所有研究人群的cAG進行初步分析發(fā)現(xiàn)，在住院期間發(fā)生死亡的患者初始血清cAG高于幸存者，提示cAG和住院死亡可能存在一定的關(guān)聯(lián)。為此本研究通過構(gòu)建Logistic回歸模型對上述相關(guān)性進行評估，結(jié)果表明，隨著初始血清cAG的增加，患者住院死亡風(fēng)險也逐步增加。在校正了大量可能影響患者預(yù)后的因素后，初始血清cAG與住院死亡風(fēng)險的相關(guān)性仍然存在。為了進一步探討初始血清cAG與住院病死率的關(guān)系，本研究按cAG的三分位數(shù)將患者分成三組，并發(fā)現(xiàn)在多因素Logistic回歸模型中，具有最高三分位數(shù)的ICU患者在住院期間發(fā)生死亡的風(fēng)險較最低三分位數(shù)者高。然而具有第二三分位數(shù)的患者與最低三分位數(shù)患者住院病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。產(chǎn)生上述結(jié)果的原因可能是由于在模型5中納入了血Lac(模型4：cAG≤17.40 mEq/L vs. 17.40 mEq/L

此外，Lac已被證明是預(yù)測患者死亡風(fēng)險的指標(biāo)之一，并且血Lac的升高或降低可能會導(dǎo)致血清cAG的變化[14-15]。因此，為了進一步明確cAG與住院病死率的相關(guān)性，本研究對cAG和血Lac是否存在交互作用進行了分析，結(jié)果顯示，血Lac可能會影響cAG與住院病死率的相關(guān)性(Pinteraction=0.006)。之后將研究人群按血Lac值分為三組，并發(fā)現(xiàn)血Lac為2～5 mmol/L的患者血清AG的升高仍與較高的醫(yī)院病死率相關(guān)，且cAG最高三分位數(shù)組患者發(fā)生住院死亡的風(fēng)險是cAG最低三分位數(shù)組患者的1.9倍以上。然而在血Lac<2 mmol/L或>5 mmol/L的亞組中，上述相關(guān)性無計學(xué)意義(P>0.05)。

目前，對于血清cAG與住院病死率相關(guān)性的機制研究尚不清楚。首先，血清cAG的升高主要是由代謝性酸中毒所致，其中最為重要的是血Lac的增加[2, 16]。一方面，血Lac的升高可增加患者死亡風(fēng)險[15, 17]；另一方面，代謝性酸中毒所致細(xì)胞外pH值的降低可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，其包括中性粒細(xì)胞的活化和補體系統(tǒng)的激活[18-20]。此外，高血清cAG已被證明與高水平的炎癥生物標(biāo)志物相關(guān)(如C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計數(shù)的增加)[21]。其次，腎功能不全也是患者死亡的獨立危險因素，在患者腎功能不全的情況下，其未測陰離子的排泄減少可導(dǎo)致血清cAG的升高[19, 22-23]。因此，腎功能不全可能在血清高cAG與死亡相關(guān)的機制中發(fā)揮作用。此外，之前文獻(xiàn)報道增加的血清AG不僅與降低的心肺適應(yīng)能力[24]、血管鈣化和血壓的升高相關(guān)[25-26]，而且也與腹主動脈瘤破裂[27]、心臟驟停[28]及心血管死亡風(fēng)險增加相關(guān)[29]。綜上所述，血清cAG的升高可能反映了一個復(fù)雜的病理生理事件，從而導(dǎo)致病死率的升高。未來關(guān)于血清AG升高導(dǎo)致危重患者住院死亡風(fēng)險增加的機制有待進一步研究。

本研究有一定的局限性。首先，盡管我們在一個多中心的ICU患者中發(fā)現(xiàn)，入ICU后初始血清cAG在疾病危險分層方面具有一定的價值，但未來還需要通過進一步的研究來探索預(yù)測患者死亡更為精準(zhǔn)的臨界值。其次，為了判斷cAG在死亡風(fēng)險評估早期中的作用，本研究僅關(guān)注到了入ICU的初始血清cAG，序貫評估血清cAG的動態(tài)變化可能會比單獨測量值提供更多信息。最后，盡管在多因素模型中納入了血Lac、APACHEⅣ評分等影響患者預(yù)后的協(xié)變量，但可能在本研究中還存在些許未知的潛在混雜因素。因此，未來需建立一個可控制更多混雜因素的前瞻性隊列研究來驗證血清cAG與預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，入ICU后初始血清cAG的升高與危重患者住院病死率的增加有關(guān)，尤其是血Lac為2～5 mmol/L的ICU患者。