徐 爭，付 林，趙 卉

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,安徽 合肥 230000)

結(jié)節(jié)病是一種累及多個系統(tǒng)的肉芽腫性疾病，病因迄今不明，臨床表現(xiàn)無特異性。其診斷主要依據(jù)病史、影像學檢查、實驗室檢查及組織病理學，并排除淋巴結(jié)結(jié)核、淋巴瘤、矽肺、慢性鈹病等疾病。其中病理診斷至關(guān)重要，超聲內(nèi)鏡引導下的經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(EBUS-TBNA)是目前取得病理的主要方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月至2020年12月安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院20例結(jié)節(jié)病住院患者作為研究對象，所有患者均行EBUS-TBNA取活體組織檢查，并經(jīng)病理證實。其中男8例(40%)，女12例(60%)；年齡29～77歲，平均51歲，以中老年為主。Ⅰ期9例，Ⅱ期8例，Ⅲ期3例。病程2個月至3年，平均6.2個月。所有病例均在病理證實的情況下結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、胸部計算機斷層掃描(CT)和后期療效觀察進行診斷。

1.2方法

1.2.1檢查儀器 所有患者均使用OLYMPUS BF-UC260FW 型號的超聲支氣管鏡，超聲圖像處理設(shè)備型號為Olympus EU-ME2，12例患者使用22號一次性吸引活檢針(Olympus NA-201-SX-4022)，8例患者使用21號一次性吸引活檢針(Olympus NA-201-SX-4021)。

1.2.2分析方法 收集20例患者第1次入院至最后1次隨訪的臨床資料、實驗室檢查、影像學檢查等相關(guān)資料。收集所納入患者的EBUS-TBNA報告，記錄每例患者穿刺的縱隔淋巴結(jié)區(qū)域位置及穿刺的針數(shù)。對所收集資料進行回顧性分析并復(fù)習相關(guān)文獻。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn) 無癥狀體檢胸部CT發(fā)現(xiàn)5例。肺部表現(xiàn)：咳嗽9例，胸悶6例，咳痰4例，胸痛2例，雙側(cè)胸腔積液1例。全身表現(xiàn)：低熱4例，盜汗2例，乏力1例，納差1例，體重下降1例。肺外器官累及：皮膚紅斑2例，關(guān)節(jié)腫脹疼痛2例，淺表淋巴結(jié)腫大1例，口眼干燥2例。

2.2實驗室檢查 所有患者均給予血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、免疫10項、尿常規(guī)、大便常規(guī)檢查，9例行ANA16項、ANCA相關(guān)抗體、免疫球蛋白、細胞免疫功能檢查。血鈣水平未見異常，尿鈣水平增高1例。結(jié)核菌素實驗(PPD)檢查9例均陰性，完成結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB試驗)12例，弱陽性1例，其余均為無反應(yīng)型。血沉檢查10例，增高3例。sACE檢查7例，1例增高；sIL-2R檢查2例，sIL-2R水平均明顯增高。

2.3影像學檢查 胸部CT平掃加增強17例，PET-CT 2例，胸部CT平掃3例。胸部CT見縱隔及雙側(cè)肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)影17例(圖1)，多發(fā)肺內(nèi)結(jié)節(jié)影13例(圖3、5)，肺部斑片影5例，炎癥纖維化灶4例，小葉間隔增厚4例，頸根部腫大淋巴結(jié)3例，腹腔腫大淋巴結(jié)2例，雙側(cè)胸膜增厚2例，縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)3例，支氣管血管束增粗2例，肺部散在實變影1例，雙側(cè)胸腔少量積液1例，葉間裂包裹性積液1例，腋窩腫大淋巴結(jié)1例。行PET-CT檢查2例。2例均見縱隔、肺門、腹腔、及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，大部分氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)代謝增高。1例雙側(cè)胸腔及葉間裂少量積液。1例合并雙側(cè)頸根部淋巴結(jié)腫大。見圖6、7。

縱隔內(nèi)及肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)，肺部散在多發(fā)結(jié)節(jié)。

治療后改變，雙肺門及縱隔多發(fā)稍腫大淋巴結(jié)。

雙肺多發(fā)粟粒樣結(jié)節(jié)，縱隔及雙肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)。

治療后改變，雙肺散在結(jié)節(jié)影，縱隔見中小淋巴結(jié)。

雙肺散在多發(fā)結(jié)節(jié)影，雙肺門及縱隔多發(fā)中小淋巴結(jié)。

治療過程中并發(fā)肺結(jié)核，雙肺散在多發(fā)結(jié)節(jié)或斑片影。

2.4支氣管檢查 (1)正常11例。(2)外壓性改變：隆突增寬、活動度差2例，中葉支氣管受壓狹窄2例(圖8)，下葉支氣管受壓狹窄2例，上葉支氣管受壓狹1例。(3)炎癥表現(xiàn)：支氣管黏膜充血水腫2例。(4)小結(jié)節(jié)：支氣管黏膜表面多發(fā)結(jié)節(jié)樣凸起3例(結(jié)節(jié)呈白色、黃色或粉色)；分布部位不定，氣管、各葉段支氣管均可受累；小結(jié)節(jié)周圍黏膜正常，除正常型外，其余三種類型部分患者相互重疊。

右中間干黏膜外壓隆起改變。

2.5EBUS-TBNA檢查 完成普通支氣管鏡檢查后，退出氣管鏡，所有患者均行超聲支氣管鏡經(jīng)鼻進入，超聲探及腫大淋巴結(jié)，彈性成像及血流分析后給予穿刺(圖9)。其中21號穿刺針8例，22號穿刺針12例。行4、7、11組淋巴結(jié)穿刺8例，4R、7組腫大淋巴結(jié)穿刺9例，4、7、10組1例，4組、11組1例。每組淋巴結(jié)至少穿刺2針。所有患者均能良好耐受，無術(shù)后咯血、感染及縱隔氣腫等不良反應(yīng)。

4R組淋巴結(jié)穿刺。

2.6病理學依據(jù) 鏡下見成熟淋巴細胞、類上皮樣細胞、多核巨細胞聚集，未查見腫瘤細胞，未查見明顯壞死成分，符合非壞死性肉芽腫性炎。其中免疫組化檢查6例，未見明顯異常?？顾崛旧?例，均為陰性。

2.7預(yù)后 診斷明確后8例患者病情穩(wěn)定，未予激素治療，囑托其門診隨訪，7例病情自發(fā)緩解，1例失訪。12例患者根據(jù)體重給強的松20～40 mg口服治療(0.5 mg/kg)，連續(xù)4周，隨著病情好轉(zhuǎn)逐漸減量至維持量，通常為5～10 mg，療程6～24個月。門診隨訪胸部CT顯示淋巴結(jié)腫大或雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)減小或消失。本組患者隨訪6～72個月不等，其中10例病變穩(wěn)定，癥狀減輕或消失,2例治療過程中并發(fā)肺結(jié)核，后經(jīng)抗結(jié)核治療后病灶吸收。

抗結(jié)核治療后改變，右肺中下葉病灶吸收。

3 討 論

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的肉芽腫性疾病，起病隱匿，幾乎可累及全身所有器官，主要侵犯肺和淋巴系統(tǒng)，此外可累及心臟、血液系統(tǒng)、淺表淋巴結(jié)、腎臟、肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛等多個器官，臨床表現(xiàn)有很大的異質(zhì)性。因此，結(jié)節(jié)病的診斷具有很大的挑戰(zhàn)性。結(jié)節(jié)病的診斷主要依靠臨床、影像和病理學資料進行綜合判斷。在受累部位組織活檢明確為非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的臨床、影像學表現(xiàn)，排除其他病因后可確診為結(jié)節(jié)病[1]。組織病理檢查占據(jù)尤其重要的地位。

本組患者中發(fā)病年齡以中老年為主，男女比例為1∶1.5，男性發(fā)病年齡明顯較女性偏低，年齡偏大且合并基礎(chǔ)疾病者病程較長。臨床表現(xiàn)以咳嗽、咳痰、胸悶、發(fā)熱、乏力多見，有5例(25%)無臨床癥狀。影像學表現(xiàn)以縱隔及雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大多見，累及肺部后表現(xiàn)多樣化。支氣管鏡下可見到隆突增寬、支氣管外壓性改變、支氣管黏膜結(jié)節(jié)狀突起等。病理學檢查通過EBUS-TBNA取活體組織送檢，病理證實為非壞死性肉芽腫性炎，部分完善免疫組化及抗酸染色檢查，均未見異常。本組患者均呈良性病程，8例患者未予糖皮質(zhì)激素治療，12例患者給糖皮質(zhì)激素口服。門診隨訪顯示病情好轉(zhuǎn),淋巴結(jié)腫大或雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)減小或消失。2例治療過程中繼發(fā)肺結(jié)核，后經(jīng)抗結(jié)核治療后病灶吸收。

結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)無特異性，根據(jù)其疾病嚴重程度和累及臟器的不同而表現(xiàn)出多樣性。既往研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的結(jié)節(jié)病患者無臨床癥狀，多因其他原因行胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)[2]，本組患者中無癥狀者占25%，可能于樣本量較小有關(guān)。結(jié)節(jié)病常見肺部癥狀為咳嗽、胸悶、喘息、胸痛，具體取決于肺部受累部位及程度,可見于33%～50%的結(jié)節(jié)病患者；乏力、低熱、盜汗、體重下降等全身非特異性表現(xiàn)可見于33%左右的活動期結(jié)節(jié)病患者[3]。本研究中全身癥狀多見于年齡較大女性。30%～50%結(jié)節(jié)病患者會出現(xiàn)肺外表現(xiàn)，可累及皮膚、消化道、眼睛、肌肉骨骼系統(tǒng)等[4]。本組患者中肺外器官受累者表現(xiàn)為皮膚紅斑、關(guān)節(jié)腫痛、眼干、淺表淋巴結(jié)腫大。

結(jié)節(jié)病常見實驗室異常是白細胞減少伴淋巴細胞減少、高鈣血癥，肝酶水平異常，本組患者中未見到明顯異常改變，提示這些檢查助于病情評估，對于疾病的診斷價值可能不大。本研究中7例sACE中增高僅1例。越來越多的證據(jù)表明，sACE不能很好地反映疾病的活動性，sACE用于結(jié)節(jié)病活動程度的價值仍有待進一步研究[5]。本研究中2例患者sIL-2R水平均明顯增高，血清sIL-2R水平與結(jié)節(jié)病活動密切相關(guān)，檢測sIL-2R有助于疾病監(jiān)測，有研究表明在治療過程中肺部病變恢復(fù)，但sIL-2R水平仍然升高或許意味著疾病活動或病情進展[6]，本研究中多數(shù)患者未予檢查，以后需重視。本組患者PPD實驗為陰性，有1例T-SPORT.TB弱陽性，余皆為陰性，結(jié)核菌素實驗和T-SPORT.TB實驗在結(jié)節(jié)病中常為陰性或弱陽性，陽性或強陽性需鑒別結(jié)核，但也不能排除結(jié)節(jié)病，因為很多患者可能既往感染過結(jié)核，或結(jié)核和結(jié)節(jié)病合并存在[7]。存在腎結(jié)石的患者需要進行24 h尿鈣評估，無合并腎臟相關(guān)疾病者可不予檢查，本組中1例合并腎結(jié)石患者完善24 h尿鈣，見尿鈣水平增高，可能由于肉芽腫巨噬細胞過度表達1-α-羥化酶導致25-羥維生素D3水平升高所致[8]。

結(jié)節(jié)病胸部影像學表現(xiàn)復(fù)雜多樣，典型表現(xiàn)是雙側(cè)對稱性肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大，本組中85%的患者存在縱隔及雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，有助于協(xié)助診斷。肺部受累范圍和嚴重程度與疾病的活動相關(guān)，因此胸部CT可評估疾病嚴重程度，協(xié)助制定治療方案，并可區(qū)分可逆性和不可逆性肺部改變幫助判斷疾病的預(yù)后[9]。結(jié)節(jié)多分布在中上肺野，部分可融合成較大高密度影，由于結(jié)節(jié)病累及淋巴系統(tǒng)，病變主要聚集在支氣管血管束，小葉間隔，葉間裂和胸膜下區(qū)域[10]，上述表現(xiàn)在本組患者中均可見到。此外，本組患者尚可見胸膜增厚、葉間裂及胸腔積液、腋窩、頸部及腹腔淋巴結(jié)腫大等多種非特異性表現(xiàn)。本組中2例患者因診斷困難行PET-CT檢查，均見全身多發(fā)的淋巴結(jié)腫大伴部分代謝增高，PET-CT可用來檢查胸部影像學表現(xiàn)不典型的病例，評估疾病活動和分布，并監(jiān)測復(fù)雜病例的治療反應(yīng)[11]。

結(jié)節(jié)病的診斷不應(yīng)單憑臨床表現(xiàn)及影響學檢查等，特別是如果需要藥物治療或存在診斷不確定性時，沒有病理依據(jù)對于結(jié)節(jié)病的診斷是沒有說服力的，獲取組織取得病理學檢查對診斷至關(guān)重要。由于結(jié)節(jié)病最易累及肺門和縱隔淋巴結(jié)，因此通常采用EBUS-TBNA來診斷。EBUS-TBNA是可用于采集肺門、縱隔淋巴結(jié)的一種微創(chuàng)技術(shù)，不僅可以觀察氣管內(nèi)情況，還可以對管腔外情況進行探測，借助超聲直視氣管和支氣管壁外的淋巴結(jié)并進行穿刺，超聲可探測病灶大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲、血流分布等，從而提高診斷率。4組和7組淋巴結(jié)最常用于穿刺，EBUS-TBNA總體診斷率高達80%,且并發(fā)癥發(fā)生率很低[12]。本研究中20例患者均經(jīng)EBUS-TBNA取得病理，均耐受良好且無明顯并發(fā)癥。目前，縱隔鏡也常用于結(jié)節(jié)病的診斷，其操作時需要全身麻醉，創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率為1.4%～2.3%。對右側(cè)淋巴結(jié)活檢相對較容易，對左側(cè)氣管旁淋巴結(jié)活檢相對較困難，雖然診斷率高達92%～96%，但其臨床應(yīng)用存在一定的局限性[13]。EBUS-TBNA是通過胸部CT確定穿刺部位后對淋巴結(jié)進行穿刺，由于不能直視，因此對于直徑較小及位置靠近周圍的淋巴結(jié)穿刺較為困難。雖然創(chuàng)傷小安全性高，但其穿刺成功率與操作者的水平密切相關(guān)，診斷率差異較大。目前，EBUS-TBNA是目前結(jié)節(jié)病常用的取材方法，操作相對安全，但也有可能引起并發(fā)癥，氣胸和咯血的發(fā)生率分別為5.4%和2.7%。綜合以上因素，不明原因肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大均建議常規(guī)行EBUS-TBNA檢查[14]。

多達30%的結(jié)節(jié)病可自發(fā)緩解，建議全面評價結(jié)節(jié)病患者的病情，明確其臨床癥狀的嚴重程度及受累范圍，權(quán)衡治療益處與不良反應(yīng)，及長期治療引起并發(fā)癥的風險，制定合理的治療方案[15]。存在明顯的呼吸系統(tǒng)癥狀和(或)明顯的全身癥狀、肺功能進行性惡化、肺內(nèi)陰影進行性加重、肺外重要臟器的受累等被認為是系統(tǒng)性激素治療的適應(yīng)證[16]。目前，糖皮質(zhì)激素為一線治療藥物，后續(xù)的治療取決于初始療效。在糖皮質(zhì)激素療效差、無法接受的不良反應(yīng)、減量后疾病反復(fù)等情況下考慮免疫抑制劑作為二線治療，二線治療失敗的情況下可選擇生物制劑。本組患者中口服糖皮質(zhì)激素治療12例，其中2例治療過程中并發(fā)肺結(jié)核，應(yīng)用激素和(或)免疫抑制劑可導致分枝桿菌感染風險增高，因此治療前需注意排除合并有結(jié)核的情況，并在后續(xù)的隨訪過程中注意患者癥狀及影像學的變化，根據(jù)后期病情指定后期個體化治療方案。除了治療肉芽腫性炎癥外，還需要識別和處理肺結(jié)節(jié)病的非肉芽腫性并發(fā)癥，以使晚期疾病患者獲得最佳結(jié)果。

綜上所述，結(jié)節(jié)病是幾乎可以累及全身所有器官的系統(tǒng)性肉芽腫性疾病，臨床表現(xiàn)存在很大的異質(zhì)性，排除其他已知原因引起的肉芽腫性炎癥后，可在符合影像學檢查及組織病理學下進行診斷。由于目前尚缺乏特異性非創(chuàng)傷性確診方法，組織病理學診斷對于確定結(jié)節(jié)病的診斷不可或缺，EBUS-TBNA安全有效，可常規(guī)開展。