黃漢偉，熊曉慧，劉 裕

(中山市陳星海醫(yī)院，廣東 中山 528415)

近年來，甲狀腺疾病呈高發(fā)趨勢，非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(NNG)是其常見病之一，結(jié)節(jié)的大小和位置決定其臨床癥狀的輕重，尤其是結(jié)節(jié)直徑超過3 cm和靠近氣管的位置[1]，其診斷與治療一直是研究的重點。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，甲狀腺疾病的診斷得到了顯著改善，例如甲狀腺高分辨率超聲、細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷(FNAC)[2]、分子生物學(xué)檢測提高了良惡性辨別率。但截至目前為止，對于NNG尚無一種特效的治療方法。微波消融(MWA)術(shù)應(yīng)用于NNG的治療是一種原位腫瘤滅活技術(shù)，微波是一種高頻電磁波，在超聲引導(dǎo)下直接將消融電極穿刺到目標(biāo)組織中，發(fā)射電磁波形成微波能量，從而產(chǎn)生熱量，使靶組織細(xì)胞因高熱脫水，瞬間產(chǎn)生不可逆的熱凝固壞死，隨后壞死的結(jié)節(jié)組織逐漸被吸收，以達(dá)到微創(chuàng)治療目的[3]。然而，結(jié)節(jié)在消融后仍留在原位需要一段時間逐漸被吸收，大多數(shù)結(jié)節(jié)出現(xiàn)明顯吸收的時間是在術(shù)后半年，所以部分有癥狀(吞咽異物感、聲嘶、嗆咳)或影響美觀的結(jié)節(jié)早期仍會持續(xù)一段較長的時間，這段時間并未顯著改善患者的生活質(zhì)量。為此，臨床上迫切需尋求加速消融后結(jié)節(jié)吸收的方法。眾所周知，左甲狀腺素鈉(LT4)可用于治療甲狀腺結(jié)節(jié)，以抑制促甲狀腺激素(TSH)產(chǎn)生和減少結(jié)節(jié)大小為目的的甲狀腺結(jié)節(jié)抑制療法是得到廣泛接受的[4]，但關(guān)于MWA聯(lián)合LT4的臨床研究報道仍較少。本研究通過選取本院60例NNG確診患者，將MWA術(shù)后應(yīng)用低劑量LT4(每次25 μg，每天1次)組和單純MWA組進(jìn)行比較，探討MWA術(shù)后應(yīng)用LT4對消融后結(jié)節(jié)吸收進(jìn)程的影響，并且觀察術(shù)后患者TSH、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)的變化，旨在為NNG的治療提供新思路及方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2017年1月至2019年7月60例NNG住院患者，本研究符合人體試驗倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到倫理委員會的批準(zhǔn)(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬中山陳星海醫(yī)院)及患者知情同意。按隨機(jī)表法分為治療組30例，男6例，女24例；年齡25～65歲，平均(42.20±10.63)歲；平均結(jié)節(jié)體積(8.38±1.17)mm3；采用MWA術(shù)后服用LT4(每次25 μg，每天1次，早餐前半小時)治療，連續(xù)服用12個月；對照組30例，男4例，女26例；年齡25～65歲，平均(45.73±9.53)歲；平均結(jié)節(jié)體積(8.47±1.22)mm3，采用MWA術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡25～65歲有癥狀(嗆咳、吞咽異物感)或影響美觀且不愿手術(shù)治療要求微創(chuàng)治療；(2)空腹8 h以上采靜脈血液標(biāo)本檢測：TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、TPOAb、TgAb均在正常范圍；(3)甲狀腺彩超檢查為實性或?qū)嵭詾橹鹘Y(jié)節(jié)(結(jié)節(jié)最大直徑為2～4 cm，如為多發(fā)結(jié)節(jié)則最大結(jié)節(jié)直徑小于或等于4 cm)；(4)甲狀腺細(xì)針穿刺吸取細(xì)胞學(xué)檢查(FNAC)為良性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(即FNA-Bethesda[5]報告為Ⅱ類)，V-Raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體B1(BRAF[6])基因檢測陰性；(5)簽署知情同意書；(6)符合NNG診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：符合下列任意一條即排除，(1)年齡小于25歲或者年齡大于65歲者；(2)有手術(shù)禁忌證或不能配合手術(shù)者，以及有藥物L(fēng)T4禁忌證者；(3)甲狀腺B超示囊性或囊性為主的結(jié)節(jié)；(4)甲狀腺結(jié)節(jié)部位放射性核素顯像為“熱” 結(jié)節(jié)；(5)胸骨后結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或既往有甲狀腺手術(shù)切除病史；(6)病灶對側(cè)聲帶功能異常。

1.2方法

1.2.1儀器及藥物 探頭頻率為5～12 MHz便攜式全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)(北京匯影互聯(lián)網(wǎng)科技有限公司)。FNAC采用22 G×8 cm號活檢針(北京德邁特科技發(fā)展有限公司)。甲狀腺細(xì)針穿刺術(shù)病理報告及基因檢測外送中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院細(xì)胞分子診斷中心。冷循環(huán)微波刀(南京維京九洲醫(yī)療器械研發(fā)中心)，工作頻率：2 450 MHz±10%；微波輸出功率：1～100 W逐步可調(diào)，步進(jìn)5 W；電壓駐波比小于或等于3；溫度范圍：40～112 ℃，誤差±3 ℃；儀器可記錄消融時間。醫(yī)用超聲無菌耦合劑(廣東廣工技術(shù)開發(fā)公司輕化部)。藥物L(fēng)T4(商品名優(yōu)甲樂)，規(guī)格 50 微克/片(德國默克-里昂制藥集團(tuán))。

1.2.2消融方法及藥物治療 選取合格的手術(shù)室，患者被放置在仰臥位，于頸背部墊一枕頭(高4～6 cm)，囑患者配合頸部后仰使手術(shù)區(qū)域充分暴露。建立靜脈輸液通道，面罩中流量吸氧，上心電監(jiān)護(hù)。甲狀腺彩超再次確認(rèn)甲狀腺結(jié)節(jié)的數(shù)量、位置、大小、形態(tài)、囊實性、血流情況，以及結(jié)節(jié)與頸部血管、氣管、食管等重要器官組織的毗鄰關(guān)系，選擇最佳的穿刺部位并做好標(biāo)記。手術(shù)區(qū)域常規(guī)聚維酮碘溶液消毒(上至頦下、下頜骨下緣、乳突連線，下至胸骨柄水平線至兩側(cè)腋前線)3次，然后用75%的乙醇再次消毒術(shù)區(qū)。手術(shù)區(qū)域覆蓋無鋪菌手術(shù)孔巾，由助手將耦合劑置于彩色多普勒超聲探頭上，并配合操作者將超聲探頭套入無菌透明塑料薄膜保護(hù)套內(nèi)。操作時用無菌耦合劑作為傳導(dǎo)介質(zhì)，超聲下顯像甲狀腺結(jié)節(jié)位置。如果消融結(jié)節(jié)毗鄰頸大血管，則在超聲引導(dǎo)下將混合液(1%利多卡因2.5 mL+生理鹽水20 mL)注入甲狀腺與周邊血管的間隙內(nèi)，在消融前形成“液體隔離區(qū)”[7](圖1、2)。另外需要注射的部位包括：甲狀腺前間隙與胸骨舌骨肌之間的區(qū)域(以減少穿刺針和熱消融時對肌肉的疼痛刺激)；甲狀腺外側(cè)間隙與頸動脈之間的面積(增加動脈與腺體之間的間隙，并避免在消融過程中破壞動脈壁)；甲狀腺后間隙與氣管或食管之間的區(qū)域(以保護(hù)喉返神經(jīng)免受熱損傷)。隨后將5 mL 1%利多卡因由穿刺點進(jìn)入在皮下、甲狀腺前包膜與頸前肌群間進(jìn)行局部浸潤麻醉。

在超聲監(jiān)測下，避開甲狀腺周圍氣管、食管、大血管、神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)，將微波針準(zhǔn)確刺入甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)。啟動微波儀及冷循環(huán)系統(tǒng)，統(tǒng)一輸出功率為35 W，記錄消融時間，燒蝕過程在超聲動態(tài)監(jiān)測下進(jìn)行。隨著微波能量的釋放，微波針回波增強(qiáng)并繼續(xù)擴(kuò)大(圖3)。消融過程中采用“杠桿撬脫法”，防止喉返神經(jīng)、食管等重要結(jié)構(gòu)被熱能破壞。大結(jié)節(jié)需要采取“移動消融技術(shù)”，對結(jié)節(jié)進(jìn)行多個點、多個層面消融破壞，確保結(jié)節(jié)在三維上實現(xiàn)整體消融。對于囊實性結(jié)節(jié)，我們是在抽吸囊內(nèi)液后再對實性成分及囊壁進(jìn)行消融。當(dāng)多角度超聲掃描顯示消融后回聲明顯改變，即產(chǎn)生散在的高回聲斑點幾乎覆蓋整個結(jié)節(jié)(圖4、5)，彩色多普勒血流顯像顯示結(jié)節(jié)內(nèi)無血流信或血流信號明顯減弱時，手術(shù)停止，拔出消融針。術(shù)后彩色多普勒超聲仔細(xì)檢查針道及消融區(qū)域有無出血跡象，對于多發(fā)結(jié)節(jié)，需再次定位待消融結(jié)節(jié)最佳的穿刺部位，具體消融方法同上。術(shù)中間斷與患者交流，確認(rèn)患者的聲帶有無損傷，有無疼痛難忍，以及其他不適癥狀。觀察生命體征是否平穩(wěn)，若出現(xiàn)異常則分析其原因并采取處理措施，必要時立即終止手術(shù)。MWA治療結(jié)束后，予傷口覆蓋止血貼，必要時肌注血凝酶2 U預(yù)防術(shù)后結(jié)節(jié)內(nèi)出血，囑患者壓迫頸部穿刺部位30 min后冰袋冷敷3 h，6 h內(nèi)避免高溫飲食。MWA術(shù)后觀察24 h，若治療組生命體征平穩(wěn)且未出現(xiàn)仍何手術(shù)并發(fā)癥，則開始服用LT4每次25 μg，每天1次輔助治療，療程為12個月。

甲狀腺與血管間隙增寬。

右邊箭頭表示微波針前端正在釋放微波產(chǎn)生熱量；左邊箭頭表示未發(fā)熱的微波針桿。

圖4 MWA消融前結(jié)節(jié)超聲圖像

1.2.3隨訪及數(shù)據(jù)收集 術(shù)后1、3、6、12個月由相同超聲醫(yī)師檢查甲狀腺，包括結(jié)節(jié)的大小、回聲度和結(jié)節(jié)內(nèi)血流情況，并計算最大結(jié)節(jié)體積(橢球體積公式：V=πabc/6(其中V代表體積，a、b、c分別代表結(jié)節(jié)最長直徑、橫徑、厚度)。計算兩組術(shù)后12個月VRR=[(治療前體積-隨訪時體積)/治療前體積]×100%。記錄治療組與對照組術(shù)后1、3、6、12個月TSH、TPOAb、TgAb變化。隨訪期間不能配合及出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者則予暫停隨訪退出研究觀察。最后，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析對兩組臨床數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行療效對比分析，評價MWA術(shù)后應(yīng)用LT4治療NNG的有效性及安全性。

MWA消融術(shù)后結(jié)節(jié)超聲下呈高回聲改變。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用配對樣本t檢驗，將治療組和對照組術(shù)后結(jié)節(jié)體積、實驗室數(shù)據(jù)與治療前進(jìn)行比較。采用獨立樣本t檢驗，對隨訪期兩組間結(jié)節(jié)體積、實驗室數(shù)據(jù)差異進(jìn)行比較。采用線性回歸分析，探討兩組結(jié)節(jié)最終VRR的比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1術(shù)后并發(fā)癥 入組的60例患者均順利接受微波消融手術(shù)治療，治療組、對照組中分別有2、1例患者在 MWA 術(shù)后出現(xiàn)短暫疼痛予服用止痛藥后緩解，分別有 5、3例患者在 MWA 術(shù)后予肌內(nèi)注射凝血酶 2 U預(yù)防出血，對照組中有 1 例患者在 MWA 術(shù)后出現(xiàn)消融部位輕微腫脹(考慮隔離液過多所致)，無其他不適，觀察 24 h后腫脹可自行消退，所有入組患者術(shù)后無一例出現(xiàn)發(fā)熱、傷口感染、皮膚灼傷、術(shù)后出血、聲音嘶啞等并發(fā)癥。

2.2術(shù)后結(jié)節(jié)體積比較

2.2.1兩組甲狀腺結(jié)節(jié)平均體積的變化趨勢 隨訪治療組與對照組術(shù)后1、3、6、12個月的結(jié)節(jié)體積較術(shù)前均出現(xiàn)不同程度的縮小，隨訪至12個月時平均結(jié)節(jié)VRR分別是66.54%、65.24%。

2.2.2兩組術(shù)前、術(shù)后結(jié)節(jié)體積比較 兩組間術(shù)后結(jié)節(jié)體積縮小程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組術(shù)前、術(shù)后結(jié)節(jié)體積比較

2.3術(shù)后激素改變

2.3.1治療組術(shù)前、術(shù)后TSH比較 隨訪治療組TSH水平，可見TSH水平下降(P<0.05)，但均在正常低值，與對照組TSH水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2、3。

表2 治療組術(shù)前、術(shù)后TSH比較

2.3.2兩組術(shù)后TPOAB比較 隨訪兩組TPOAb、TgAb均未出現(xiàn)顯著變化(P>0.05)。見表4、5。

表3 兩組術(shù)后TSH比較

表4 兩組術(shù)后TPOAB比較

表5 兩組術(shù)后TGAB比較

3 討 論

NNG是臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，與缺碘、血清TSH水平升高、天然甲狀腺腫、吸煙、缺硒、缺鐵等有關(guān)，有證據(jù)表明一些生長因子和遺傳也發(fā)揮重要作用。許多良性但大的結(jié)節(jié)可能會出現(xiàn)壓迫的癥狀，如吞咽困難，窒息感或氣道阻塞[8]。以往這些患者通常需要開放式手術(shù)切除以緩解癥狀及排除惡性結(jié)節(jié)診斷。近年來，傳統(tǒng)開放性手術(shù)帶來的創(chuàng)傷、并發(fā)癥受到人們的爭議，越來越多人傾向于微創(chuàng)治療。隨之興起的微創(chuàng)技術(shù)有高強(qiáng)度聚焦超聲消融(HIFUA)[9]、經(jīng)皮激光消融術(shù)(PLA)[10]、經(jīng)皮硬化劑注射(PEI)[11]、射頻消融(RA)[12]、MWA[13]。他們在手術(shù)方面都有一些優(yōu)勢：沒有醫(yī)源性甲狀腺功能減退癥，沒有瘢痕形成，成本較低，不良事件少。目前，MWA是研究最多的局部熱消融術(shù)，隨著該技術(shù)在肝臟、腎臟、腎上腺、肺臟等良惡性腫瘤中的應(yīng)用，其也為治療NNG帶來了新的希望[14]。經(jīng)既往多項臨床研究顯示，MWA治療甲狀腺內(nèi)結(jié)節(jié)的最佳功率為30～45 W，切忌為了增加消融的范圍而隨意調(diào)高微波功率及延長消融時間，因為過度消融后可能會導(dǎo)致結(jié)節(jié)組織炭化而影響壞死組織吸收，建議體積較大的結(jié)節(jié)可采取分次消融處理，本研究所有患者均使用35 W[15-16]。

作者隨訪術(shù)后3、6、12個月時，發(fā)現(xiàn)所有被消融結(jié)節(jié)的體積在治療后均出現(xiàn)不同程度的縮小，這一結(jié)果與LIU等[17]對435例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的474個良性甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行超聲引導(dǎo)下MWA的結(jié)果相似。隨訪至12個月時，MWA術(shù)后應(yīng)用LT4組和單純MWA組平均結(jié)節(jié)VRR分別是66.54%、65.24%，與YUE等[18]的研究獲得的結(jié)果幾乎一致：MWA的平均結(jié)節(jié)VRR為65%。并且，作者在隨訪期間未發(fā)現(xiàn)需要再次消融的結(jié)節(jié)，可能由于我們?nèi)虢M的結(jié)節(jié)體積相對較小或隨訪時間不夠長。

關(guān)于MWA的安全性，以往的研究表明，當(dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)靠近食管、氣管和喉返神經(jīng)時，使用人工“液體隔離區(qū)”輔助消融治療是一種有效和安全的方法。在消融過程中，其可以阻止熱效應(yīng)刺激氣管和食道并防止咳嗽或疼痛，同時，還能保護(hù)喉返神經(jīng)，提高高危結(jié)節(jié)的完全消融率。除“液體隔離區(qū)”技術(shù)外，本研究還在燒蝕過程中采用了多點、多片、“移動燒蝕技術(shù)”和“杠桿撬取法”。這些方法盡可能地保證了甲狀腺內(nèi)結(jié)節(jié)的最大消融面積和周圍血管神經(jīng)的保護(hù)，所以本研究中無一例術(shù)后出現(xiàn)大出血、聲嘶、窒息等并發(fā)癥。

隨訪對照組MWA術(shù)后患者1、3、6、12個月的TSH、TPOAb、TgAb，分別與術(shù)前進(jìn)行比較，顯示術(shù)后TSH、TPOAb、TgAb均未出現(xiàn)顯著變化(P>0.05)，這也與YUE等[18]的研究獲得了相似的結(jié)果。另外，本研究結(jié)果顯示，MWA術(shù)后應(yīng)用小劑量LT4(每次25 μg，每天1次)的入組患者在服藥期間均未出現(xiàn)明顯不適癥狀，與單純MWA組比較，TSH水平較治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但是，術(shù)后1、3、6、12個月兩組結(jié)節(jié)體積大小差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，即術(shù)后加用小劑量LT4(每次25 μg，每天1次)并未明顯加速被消融結(jié)節(jié)體積的縮小。分析其原因：(1)本研究樣本量較少，隨訪時間較短，收集的兩組數(shù)據(jù)不足以產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)差異；(2)LT4劑量不夠，TSH負(fù)反饋抑制效果欠佳，導(dǎo)致結(jié)節(jié)縮小效果不明顯；(3)結(jié)節(jié)的增生還受到TSH以外的生長因子的調(diào)節(jié)或者促生長因子受體發(fā)生突變。到目前為止，關(guān)于 MWA 術(shù)后服用LT4是否加速被消融結(jié)節(jié)吸收的臨床研究尚缺乏，其加速結(jié)節(jié)吸收的機(jī)制也需更深入的研究，臨床上以抑制 TSH 為目的治療 NNG 的LT4具體合適劑量仍存在較多爭議，但肯定的是，盲目的增加 MWA 術(shù)后LT4的劑量，把TSH負(fù)反饋抑制達(dá)到臨界值 0.1 μIU/mL是不可取的，這將導(dǎo)致患者長期處于較高基礎(chǔ)代謝率的狀態(tài)，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)心悸、心律失常、失眠、頭痛等不適癥狀，對于絕經(jīng)后婦女或有潛在心臟疾病的患者可能增加骨質(zhì)疏松和心血管并發(fā)癥的風(fēng)險[4]。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA術(shù)治療NNG療效確切，具有創(chuàng)傷小、安全、美觀、并發(fā)癥少、可重復(fù)操作等優(yōu)點，為NNG的治療提供了新方向，且術(shù)后對甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體影響甚微。但是，MWA術(shù)后應(yīng)用LT4(每次25 μg，每天1次)，雖然在一定程度上抑制了TSH(正常范圍低值)，但對于縮小消融后的甲狀腺結(jié)節(jié)體積療效并不顯著。本研究尚存在一些局限性：(1)本研究樣本量為60例，對于臨床研究來說樣本量可能不夠大，應(yīng)增加樣本量，進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗研究，統(tǒng)計大數(shù)據(jù)來進(jìn)一步支持研究成果；(2)本研究隨訪時間為12個月，時間上還具有一定的局限性，應(yīng)隨訪更長時間，如術(shù)后2、3年，甚至是5年，觀察結(jié)節(jié)的治愈率、復(fù)發(fā)率、藥物治療效果。此外，MWA術(shù)后應(yīng)用LT4是否能加速被消融結(jié)節(jié)體積吸收的治療機(jī)制及臨床療效還需要更深入的研究。