張篤飛，陳仁偉，莫澤來(lái)，羊 玲，王亞洲，王海凡，張智偉

［1.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心-海南省兒童醫(yī)院兒童心血管內(nèi)科，?？?570000；2.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心-海南省兒童醫(yī)院心胸外科，海口 570000；3.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心-海南省兒童醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，?？?570000；4.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心-海南省兒童醫(yī)院新生兒科，?？?570000；5.廣東省心血管病研究所心兒科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510100］

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）篩查已日益受到重視，由于超聲心動(dòng)圖檢查尚無(wú)法在CHD 篩查中廣泛普及，故探討一種較可靠和易推廣的CHD 篩查方法尤為重要。本研究為國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)司（局）頒布的關(guān)于《新生兒CHD 篩查項(xiàng)目工作方案》［2018］68 號(hào)項(xiàng)目的一部分。本研究旨在應(yīng)用心臟聽(tīng)診與經(jīng)皮脈搏血氧飽和度（pulse oximetry，POX）這2 項(xiàng)篩查指標(biāo)，以接受規(guī)范化培訓(xùn)的各級(jí)新生兒科、兒保科及產(chǎn)科醫(yī)師為主要篩查人員，研究選擇2020 年海南省17 個(gè)市縣出生后6～72 h 的新生兒進(jìn)行CHD 篩查，評(píng)價(jià)CHD 篩查的可行性及效果，為以后建立海南省兒童CHD 防治網(wǎng)絡(luò)提供參考證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選 取2020 年1 月1 日 至2020 年12 月31 日 在海南省17 個(gè)市縣（?？谑?、三亞市、瓊海市、文昌市、萬(wàn)寧市、五指山市、東方市、定安縣、屯昌市、澄邁縣、臨高縣、昌江縣、樂(lè)東縣、陵水縣、白沙縣、保亭縣、瓊中縣）助產(chǎn)機(jī)構(gòu)出生的6～72 h 內(nèi)新生兒進(jìn)行篩查，助產(chǎn)機(jī)構(gòu)同時(shí)具備新生兒專(zhuān)業(yè)救治條件。篩查對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)［1］：（1）活產(chǎn)新生兒，包括普通母嬰同室及因病收入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室和普通新生兒科病房的新生兒（足月兒、早產(chǎn)兒、單胎兒、雙胎兒、巨大兒、低出生體質(zhì)量?jī)?、足月小樣兒、過(guò)期產(chǎn)兒等）；（2）所有的新生兒家屬均知情同意并簽署篩查知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)［1］：篩查期間因病吸氧治療或離開(kāi)氧療＜12 h 的新生兒。本研究征得海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（審批號(hào)2021-107）。

1.2 方 法

參與本課題研究的各級(jí)新生兒科、兒保科及產(chǎn)科醫(yī)師均經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心臟病診治中心或海南省CHD 監(jiān)測(cè)工作方案統(tǒng)一培訓(xùn)，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)司（局）頒布的《新生兒CHD篩查項(xiàng)目工作方案》［2018］68 號(hào)項(xiàng)目推薦，采用雙指標(biāo)法進(jìn)行新生兒CHD 篩查，即采用聽(tīng)診器和POX 測(cè)定儀對(duì)出生后6～72 h 的新生兒進(jìn)行心臟聽(tīng)診和POX 測(cè)定。

1.2.1 篩查結(jié)果判斷 2 項(xiàng)CHD 篩查指標(biāo)——心臟雜音聽(tīng)診和POX 測(cè)定，任何一項(xiàng)篩查陽(yáng)性者，或2 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)陽(yáng)性者，均為篩查結(jié)果陽(yáng)性［2］，標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）心臟雜音聽(tīng)診——在安靜環(huán)境下，遵循二尖瓣聽(tīng)診區(qū)-肺動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)-主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)-主動(dòng)脈瓣第二聽(tīng)診區(qū)-三尖瓣聽(tīng)診區(qū)的順序聽(tīng)診，每個(gè)部位均仔細(xì)聽(tīng)診，聽(tīng)診發(fā)現(xiàn)2 級(jí)及2 級(jí)以上雜音者為陽(yáng)性；（2）POX 測(cè)定——采用新生兒POX 測(cè)定儀（正規(guī)產(chǎn)家生產(chǎn)均可使用），同時(shí)或依次測(cè)定新生兒右手及任一足經(jīng)皮血氧飽和度，在測(cè)定波型穩(wěn)定10 s以上后記錄讀數(shù)。右手和任一足經(jīng)皮血氧飽和度＜90%者；右手或任一足POX為90%～94%，或右手與任一足POX差異＞3%者，于2～4 h內(nèi)重復(fù)測(cè)定后，結(jié)果無(wú)變化者為陽(yáng)性。根據(jù)篩查結(jié)果分為雜音組（單純心臟雜音陽(yáng)性）、POX 組（單純POX 陽(yáng)性）、雙陽(yáng)性組（心臟雜音+POX 雙陽(yáng)性組）及混合組（心臟雜音或POX任一項(xiàng)陽(yáng)性與心臟雜音+POX 雙陽(yáng)性）。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖檢查 篩查陽(yáng)性的新生兒在出生7 d 內(nèi)轉(zhuǎn)至診斷機(jī)構(gòu)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖診斷，診斷患兒的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)［2-3］：以超聲心動(dòng)圖檢查為“金標(biāo)準(zhǔn)”，納入符合CHD 的患兒，同時(shí)排除：（1）不伴內(nèi)徑狹窄的肺動(dòng)脈分支流速增快；（2）早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（接受早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)者除外）；（3）無(wú)血流動(dòng)力學(xué)意義的單個(gè)畸形（永存左上腔靜脈、主動(dòng)脈弓分支的融合、不伴狹窄的二葉式主動(dòng)脈瓣）。

1.2.3 先天性心臟病嚴(yán)重程度分類(lèi) 根據(jù)超聲心動(dòng)圖的檢查結(jié)果，并結(jié)合Ewer［4］的CHD 嚴(yán)重程度分類(lèi)方法將CHD 分為以下嚴(yán)重程度：（1）非常嚴(yán)重（導(dǎo)致死亡或需要在28 d 前進(jìn)行干預(yù)的缺陷）；（2）嚴(yán)重（1 歲之前需要干預(yù)的缺陷）；（3）輕度嚴(yán)重（缺陷持續(xù)時(shí)間超過(guò)6 個(gè)月，但未被分類(lèi)為危重或嚴(yán)重）；（4）不嚴(yán)重（缺陷不明顯，6 個(gè)月后不存在）。本研究將非常嚴(yán)重和嚴(yán)重患兒歸類(lèi)為重癥CHD；其余兩組歸類(lèi)為非重癥CHD。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究以超聲心動(dòng)圖作為確診CHD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，真陽(yáng)性：篩查陽(yáng)性并行超聲心動(dòng)圖確診的CHD；假陽(yáng)性：篩查陽(yáng)性并行超聲心動(dòng)圖排除了CHD；真陰性：篩查陰性并在隨訪(fǎng)中排除了CHD；假陰性：篩查陰性并在隨訪(fǎng)中行超聲心動(dòng)圖確診的CHD。分別計(jì)算篩查指標(biāo)組合對(duì)CHD 診斷的敏感度、特異度、假陽(yáng)性、假陰性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)和Kappa值。

2 結(jié)果

2.1 篩查結(jié)果

2020 年海南省17 個(gè)市縣的出生活產(chǎn)兒數(shù)為122 626人（從出生實(shí)名平臺(tái)查詢(xún)），篩查117 005人，篩查應(yīng)答率為95.42%（117 005/122 626），所篩查的新生兒中，男59 929 例，女57 076 例，男女比例為1.05∶1.00。篩查陽(yáng)性患兒2 185 例，均經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查，確診CHD 518 例；篩查陰性的新生兒中有54 名在出生后3～12 個(gè)月的隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)CHD癥狀與體征，經(jīng)診斷機(jī)構(gòu)超聲心動(dòng)圖檢查亦診斷為CHD，分別為房間隔缺損28 例，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉16 例，室間隔缺損6 例，部分型肺靜脈異位引流1 例，肺動(dòng)脈瓣狹窄1 例，均屬于非重癥CHD；共572 例確診為CHD，實(shí)際CHD 發(fā)病率為0.49%（572/117 005）。67 例重癥CHD 及時(shí)手術(shù)治療，其中1 例院內(nèi)死亡，2 例自動(dòng)出院（經(jīng)隨訪(fǎng)已死亡），其余均治愈出院。

2.2 新生兒先天性心臟病類(lèi)型及構(gòu)成

在確診的572 例CHD 中，位于前3 位的分別為房間隔缺損221 例，占總例數(shù)38.64%；室間隔缺損144 例，占總例數(shù)25.17%；動(dòng)脈導(dǎo)管未閉87 例，占總例數(shù)15.21%；其他類(lèi)型包括房間隔缺損+動(dòng)脈導(dǎo)管未閉19 例，室間隔缺損+房間隔缺損17 例，房間隔缺損+室間隔缺損+動(dòng)脈導(dǎo)管未閉10 例，法洛氏四聯(lián)癥12 例，部分型肺靜脈異位引流13 例，完全型肺靜脈異位引流5 例，肺動(dòng)脈瓣狹窄16 例，肺動(dòng)脈閉鎖4 例，單心室5 例，大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位4 例，部分型房室間隔缺損5例，完全型房室間隔缺損5例，主動(dòng)脈弓離斷3例，右心室雙出口2例，見(jiàn)表1。

表1 572 例新生兒CHD 類(lèi)型分布情況

2.3 篩查指標(biāo)的評(píng)價(jià)

篩查陽(yáng)性患兒2 185 例，雜音組1 670 例，真陽(yáng)性345 例，假陽(yáng)性1 325 例，真陰性115 108 例，假陰性227 例；單純心臟雜音篩查檢出CHD 的敏感度為60.31%，特異度為98.86%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為20.66%，陰性預(yù)測(cè)值為99.80%，約登指數(shù)為0.59，Kappa值為0.303。POX 組452 例，真陽(yáng)性116 例，假陽(yáng)性336 例，真陰性116 097 例，假陰性456 例；單純POX 篩查檢出CHD 的敏感度為20.28%，特異度為99.71%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為25.66%，陰性預(yù)測(cè)值為99.61%，約登指數(shù)為0.20，Kappa值為0.223；混合組2 185 例，真陽(yáng)性518 例，假陽(yáng)性1 667 例，真陰性114 766 例，假陰性54 例；2 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查檢出CHD 的敏感度為90.56%，特異度為98.57%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為23.71%，陰性預(yù)測(cè)值為99.95%，約登指數(shù)為0.89，Kappa值為0.371。2 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查檢出CHD 的敏感度高于單純心臟雜音及單純POX 篩查，各篩查指標(biāo)的特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值結(jié)果相近，2 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查約登指數(shù)最大，且Kappa值最大，見(jiàn)表2。

表2 各指標(biāo)對(duì)新生兒CHD 的篩查價(jià)值

2.4 各篩查結(jié)果對(duì)新生兒非重癥、重癥CHD 的檢測(cè)價(jià)值

單純心臟雜音陽(yáng)性的新生兒檢測(cè)出338 例非重癥CHD 患者和7 例重癥CHD 患者；單純POX 陽(yáng)性的新生兒檢測(cè)出107 例非重癥CHD 患者和9 例重癥CHD 患者；心臟雜音+POX 雙陽(yáng)性的新生兒檢測(cè)出6 例非重癥CHD 患者和51 例重癥CHD 患者。多組間的比較顯示：雙陽(yáng)性組的重癥CHD 的占比率明顯高于雜音組及單純POX 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見(jiàn)表4。

表4 各篩查指標(biāo)對(duì)新生兒非重癥、重癥CHD 的檢測(cè)價(jià)值

3 討論

目前，CHD 已成為全球最主要的出生缺陷類(lèi)型，然而CHD 的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷現(xiàn)狀仍不容樂(lè)觀。在活產(chǎn)嬰中，大約有0.5%～ 1.5%的CHD 在產(chǎn)前階段未獲確診，其中四分之一以上將發(fā)生嚴(yán)重CHD，在新生兒早期進(jìn)行CHD 篩查及診斷很有必要［5-7］。因此，積極尋找一種簡(jiǎn)單可行的CHD 篩查方法尤為重要。根據(jù)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的CHD 流行學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CHD 發(fā)病率為0.4%～1.0%［8-9］，而本次篩查基本覆蓋海南省所有的地區(qū)，具有代表性意義，采用雙指標(biāo)法，其所需設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方法簡(jiǎn)便，而且無(wú)創(chuàng)，是一種社區(qū)及各級(jí)醫(yī)療助產(chǎn)機(jī)構(gòu)適宜的方法，易于掌握而能有效地推行。2020 年海南省17 個(gè)市縣的出生活產(chǎn)兒數(shù)為122 626 人（從出生實(shí)名平臺(tái)查詢(xún)），篩查117 005 人，篩查率為95.42%（117 005/122 626），本研究統(tǒng)計(jì)海南省各市縣的CHD發(fā)病率為0.49%，其中最常見(jiàn)的CHD 是房間隔缺損、室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等，這與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道的常見(jiàn)的CHD 基本一致，但發(fā)病率不太一致［3，10-12］?？赡苁堑貐^(qū)差異造成的。

聽(tīng)診心臟雜音是發(fā)現(xiàn)新生兒CHD 的重要手段之一，而且是無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便及易操作的［13］。云蕾等［12］通過(guò)篩查內(nèi)蒙古自治區(qū)8 622 例新生兒，發(fā)現(xiàn)單純心臟雜音在CHD 的篩查中，其診斷陽(yáng)性率為44.7%，而Zhao 等［15］通過(guò)篩查上海地區(qū)6 750 例新生兒，發(fā)現(xiàn)心臟雜音≥2 級(jí)的新生兒僅19.20%確診為CHD；本研究發(fā)現(xiàn)雜音組（單純心臟雜音陽(yáng)性）20.66%（345/1 670）確診為CHD，確診率較低，假陽(yáng)性率較高，考慮其主要原因是新生兒期的循環(huán)系統(tǒng)在出生后的數(shù)天內(nèi)處于急劇調(diào)整適應(yīng)階段，可有生理性雜音，因此，許多聞及雜音的新生兒并不一定患有CHD［14］。樊凌云等［11］通過(guò)篩查廣西壯族自治區(qū)的17 841 例新生兒，單純心臟雜音陽(yáng)性檢出CHD 的敏感度為79.50%，特異度為99.39%；本研究中單純心臟雜音陽(yáng)性檢出CHD 的敏感度為60.31%，特異度為98.86%，其敏感度不高，考慮與新生兒期右心功能占優(yōu)勢(shì)，左、右半心之間壓差不大，導(dǎo)致左、右半心之間的缺損分流量不大，或無(wú)高速湍流血流存在，故心臟雜音可不明顯、不典型或聽(tīng)不到有關(guān)［14］。

血氧飽和度是反映體內(nèi)氧代謝的重要指標(biāo)，正常新生兒血氧飽和度在出生后6 h 應(yīng)＞95%。新生兒右手和任一足經(jīng)皮血氧飽和度低于90%，或者出現(xiàn)右手或任一足經(jīng)皮血氧飽和度為90%～94%，或者右手與任一足經(jīng)皮血氧飽和度差異＞3%，提示有缺氧或體內(nèi)血液異常分流，應(yīng)警惕心血管疾病，若單純血氧飽和度的明顯下降則應(yīng)注意較危重CHD［16］。相關(guān)的研究顯示單純POX 篩查陽(yáng)性者，確診率為47.2%［12］，再結(jié)合本研究單純經(jīng)皮脈搏血氧飽和度篩查陽(yáng)性者，CHD 確診率為25.66%（116/452），可發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用經(jīng)皮血氧飽和度篩查方法的CHD 確診率不高，存在一定的假陽(yáng)性率。考慮與新生兒外周循環(huán)狀態(tài)、合并感染等因素導(dǎo)致假陽(yáng)性的發(fā)生有關(guān)［17］。一項(xiàng)Meta 分析文獻(xiàn)［18］匯總了來(lái)自我國(guó)及國(guó)外（美國(guó)、埃及、意大利、瑞士、挪威、馬來(lái)西亞、波蘭等）共21 篇文獻(xiàn)，約60 萬(wàn)例新生兒的CHD 篩查結(jié)果顯示：?jiǎn)渭働OX篩查新生兒危重型CHD 的匯總敏感度為72.2%，特異度為99.8%。本研究中，單純POX 篩查檢出CHD 的敏感度僅為20.28%，特異度為99.71%，其敏感度較低，考慮與本研究中大部分新生兒CHD為非重癥CHD，經(jīng)皮脈搏血氧飽和度監(jiān)測(cè)對(duì)缺損不大、分流量少、無(wú)明顯低氧的CHD 不敏感有關(guān)［17］，可以導(dǎo)致假陰性。

相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)2 項(xiàng)指標(biāo)組合篩查可顯著提高對(duì)CHD 的敏感度及特異度［3］，本研究發(fā)現(xiàn)，2 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查檢出CHD 的敏感度為90.56%，特異度為98.57%，與胡曉靜等［18］的Meta 分析中2 項(xiàng)指標(biāo)組合篩查的敏感度為93.7%，特異度為98.3%相近，均有較高的敏感度及特異度。本研究中2 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查的敏感度高于任一單獨(dú)指標(biāo)，而且其約登指數(shù)、Kappa值最大，說(shuō)明2 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查的真實(shí)性、可靠性高于任一單獨(dú)指標(biāo)。本研究還發(fā)現(xiàn)2 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)陽(yáng)性者，診斷重癥CHD 的占比率明顯高于單純心臟雜音陽(yáng)性組及單純POX 陽(yáng)性組，考慮與重癥CHD 有較復(fù)雜的心血管結(jié)構(gòu)畸形及較嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)，同時(shí)提示2 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)重型CHD非常有利。值得注意的是，本研究中早期發(fā)現(xiàn)的67 例重癥CHD 患兒均得到及時(shí)手術(shù)治療，僅3 例病情過(guò)于危重的重癥CHD 患兒術(shù)后死亡。另外本研究中，2 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查有54 例假陰性，均為非重癥CHD，考慮與非重癥CHD 的血液動(dòng)力學(xué)改變及心臟雜音不明顯有關(guān)。

與我國(guó)其他地區(qū)的CHD 篩查對(duì)比，本研究的優(yōu)點(diǎn)在于（1）篩查基本覆蓋海南省所有的地區(qū)，樣本量大，具有代表性意義；（2）全省有較高的篩查應(yīng)答率；（3）參與本課題研究的各級(jí)新生兒科、兒?？萍爱a(chǎn)科醫(yī)師均經(jīng)規(guī)范性統(tǒng)一培訓(xùn)。不足之處在于（1）篩查有較高假陽(yáng)性率，估計(jì)與不同篩查人員的篩查水平有關(guān)，應(yīng)多次培訓(xùn)以提高篩查水平，減少假陽(yáng)性率；（2）本次篩查仍有54 例CHD 漏診，可在篩查過(guò)程重復(fù)心臟聽(tīng)診與POX 測(cè)量以減少假陰性率。

綜上所述，心臟聽(tīng)診及POX 這2 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合篩查，有利于早期發(fā)現(xiàn)新生兒CHD，尤其是早期發(fā)現(xiàn)重癥新生兒CHD，從而于有益于早期診斷與治療，挽救生命，值得推廣應(yīng)用。